Рецепторы глутамат NMDAR играют важнейшую роль в передаче возбуждающих сигналов между нейронами и необходимы для формирования памяти. Однако их избыточная активность может приводить к повреждениям и гибели нейронов. В новой работе, опубликованной в Science, сообщается об открытии нового нейропротектора, который «гасит» избыточную активность NMDA-рецепторов, не препятствуя выполнению ими своих нормальных функций.
Credit: public domain
Возбуждение нейронов – это, без преувеличения, основа функционирования нервной ткани, однако избыточное возбуждение нейронов может приводить к их повреждениям и даже гибели. Это явление известно как эксайтотоксичность. Рецепторы главного возбуждающего нейромедиатора ЦНС, глутамата, также могут быть связаны с развитием эксайтотоксичности, в частности, NMDA-рецепторы. Однако попытки блокировки NMDA-рецепторов приводили к тому, что они переставали выполнять свою важнейшую функцию – передачу возбуждающих сигналов. Кроме того, сам молекулярный механизм цитотоксичности, обусловленной NMDA-рецепторами, до конца не ясен. Есть предположение, что эксайтотоксичность вызывают те NMDA-рецепторы, которые локализованы вне синапсов.
Предыдущие исследования показали, что функционально NMDA-рецепторы тесно связаны с TRPM4, который представляет собой ионный канал. Поэтому ученые решили исследовать, как выключение TRPM4 отразится на функционировании NMDA-рецепторов и возникновении связанной с ними эксайтотоксичности. Они произвели нокдаун TRPM4 («отключили» ген) в культуре клеток гиппокампа и показали, что при этом токсичность NMDA-рецепторов существенно понизилась. Также они продемонстрировали, что TRPM4 и NMDA-рецептор действительно непосредственно друг с другом взаимодействуют.
Может быть, токсичность NMDAR можно снизить, нарушив его взаимодействие с TRPM4? Исследователи создали искусственный пептид, который блокирует взаимодействие двух белков, и ввели его мышам с индуцированным инсультом в составе аденовирусного вектора. У мышей, получивших пептид-блокатор, уровень повреждения нервной ткани действительно оказался существенно ниже.
Однако аденовирусную доставку пептида-блокатора нельзя использовать для лечения людей, и ученые сосредоточились на поиске малых молекул, способных блокировать взаимодействие NMDAR и TRPM4. В ходе скрининга они отобрали одно перспективное соединение, которое не нарушало нормальную передачу сигнала между нейронами, но при этом снижало эксайтотоксичность NMDA-рецептора и уменьшает степень повреждения мозга у мышей с искусственно вызванным инсультом.
Более того, поскольку TRPM4 локализован вне синапсов, снижение эксайтотоксичности при нарушении взаимодействия NMDARи TRPM4 свидетельствует в пользу гипотезы о том, что повреждают нейроны именно внесинаптические NMDA-рецепторы.
Текст: Елизавета Минина
Yan J, Bengtson CP, Buchthal B, Hagenston AM, Bading H. Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants. Science. 2020;370(6513):eaay3302.
