Быстрое торможение нервных импульсов в нашем мозге осуществляется при помощи специального «тормозного» нейромедиатора, гамма-аминомасляной кислоты (GABA или ГАМК). Основной рецептор ГАМК – это так называемый рецептор типа А (GABAA). Когда он работает неправильно, то у человека развиваются различные неврологические и психические расстройства, такие как эпилепсия, бессонница, тревожное расстройство. Именно поэтому этот рецептор используется как мишень для разнообразных бензодиазепиновых препаратов – снотворных, противотревожных, седативных и миорелаксантов.
Основные структуры комплекса с флумазенилом
Исследователи из Университета Техаса сумели получить структуру α1β2γ2 рецептора GABAA, а также его комплекса с флумазенилом, антагониста бензодиазепинового сайта связывания этого рецептора. Флумазенил – единственное известное на данный момент противоядие против передозировки бензодиазепинами. Детальные структуры и методика исследования удостоились публикации в журнале Nature.
Место связывания рецептора с флумазенилом
Обычно структуру рецепторов делают методами рентгеновской кристаллографии, однако в этом случае авторы исследования прибегли к методам криоэлектронной микроскопии, за которую была вручена последняя на настоящий момент Нобелевская премия по химии.
В результате авторы сумели получить структуры с достаточно высоким разрешением – 3-4 ангстрема.
Изображения, по которым восстанавливалась структура
«Этот рецептор — золотая жила фармакологии, — говорит руководитель научного коллектива Райан Хиббс из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в США. — Тем не менее, где именно различные вещества связываются и как они именно действуют, мы не понимали на структурном уровне, из-за чего во многом работа велась на компьютерных моделях».
По словам авторов, расшифровка основных конформаций рецептора позволит создавать новые более эффективные лекарства и антидоты.
Текст: Алексей Паевский
Structure of a human synaptic GABAAreceptor
Shaotong Zhu, Colleen M. Noviello, Jinfeng Teng, Richard M. Walsh Jr, Jeong Joo Kim & Ryan E. Hibbs
Nature (2018)
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0255-3DO
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0255-3