Исследователи из Медицинской школы Университета Сент-Луиса обнаружили, почему многие пациенты с множественной миеломой испытывают сильную боль при лечении бортезомибом — противораковым лекарственным препаратом. И нашли средство, которое облегчит лечение. Исследование, опубликованное в журнале Experimental Medicine, доказывает, что препарат, уже одобренный для лечения рассеянного склероза, смягчает болевой эффект и позволяет пациентам с миеломой успешно завершить лечение.
Credit: public domain
Нейропатическая боль при химиотерапии — распространенный и болезненный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Это нежелательное последствие лечения может заставить пациентов вовсе прекратить его, либо сильно снизить качество жизни пациента в ремиссии, поскольку боли могут сохраняться на протяжении нескольких лет.
«Решение этой проблемы представляет серьезную клиническую необходимость, потому что высокая эффективность терапии онкологических заболеваний привела к тому, что в Соединенных Штатах появилось почти 14 миллионов людей, перенесших рак, многие из которых страдают от долгосрочных побочных эффектов своих лекарственных препаратов», — говорит Даниэла Сальвемини (Daniela Salvemini), профессор фармакологии и физиологии в Школе медицины Университета Сент-Луиса.
Бортезомиб, который широко используется для лечения множественной миеломы и мантийноклеточной неходжкинской лимфомы, вызывает побочные эффекты у более чем 40 процентов пациентов, но причины этого неясны. Известно, что биоактивные метаболиты сфинголипидов, которыми особо богата нервная ткань — это мощные сигнальные молекулы, а их небольшие модификации оказывают значительное влияние на передачу сигналов.
По сравнению с контрольным животным (слева), спинной мозг «пролеченный» бортезомибом (в центре), показывает больнее количество активированных астроцитов (зеленый). Эффект от бортезомиба предотвращается препаратом от рассеянного склероза, финголимодом (справа). Credit: Stockstill et al., 2018
Чтобы выяснить, как взаимосвязаны эти два явления, ученые провели множественный анализ сфинголипидной активности (LC-ESI-MS / MS) одним из методов жидкостной хроматографии — электрораспылением. Это широко распространенный метод химического анализа сочетающий в себе физическое разделение жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, суть которого в том, что жидкостная хроматография разделяет смеси нескольких компонентов, а масс-спектрометрия обеспечивает структурную идентичность отдельных компонентов с высокой чувствительностью. Таким образом можно найти точную формулу искомого вещества.
Сальвемини и коллеги обнаружили, что бортезомиб ускоряет производство одного из классов молекул — сфинголипидов, которыми богата нервная ткань. Именно их ранее связывали с нейропатической болью. В спинном мозге крыс, которым давали бортезомиб в лекарственных целях, накапливались два метаболита сфинголипидов: сфингозин 1-фосфат и дигидросфингозин 1-фосфат. С них и начиналось проявление признаков нейропатической боли. Купирование производства этих молекул предотвращало развитие у животных нейропатических побочных эффектов в ответ на бортезомиб.
Как выяснилось, эти два вещества способны активировать белок рецептора клеточной поверхности, называемый S1PR1. Ученые установили, что из-за активации S1PR1, находящихся на поверхности глиальных клеток — астроцитов — развивается болевой эффект. Это, в свою очередь, приводит к нейровоспалению и усиленному выделению раздражающего нейромедиатора глутамата.
Препараты, подавляющие S1PR1, также не приводили в развитию нейропатической боли в ответ на бортезомиб. И одним из таких лекарственных средств стал финголимод (препарат, используемый для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, — прим. ред.). Пациенты, принимающие это лекарство, избавлялись от изнуряющих болей, и при этом, что важно, оно никак не препятствовало способности бортезомиба убивать клетки миеломы.
Текст: Ирина Помеляйко
Dysregulation of sphingolipid metabolism contributes to bortezomib-induced neuropathic pain by Katherine Stockstill, Timothy M. Doyle, Xisheng Yan, Zhoumou Chen, Kali Janes, Joshua W. Little, Kathryn Braden, Filomena Lauro, Luigino Antonio Giancotti, View ORCID ProfileCaron Mitsue Harada, Ruchi Yadav, Wen Hua Xiao, Jack M. Lionberger, William L. Neumann, Gary J. Bennett, Han-Rong Weng, Sarah Spiegel, Daniela Salvemini in Experimental Medicine. Published April 2018
DOI: 10.1084/jem.20170584
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.