Ученые обнаружили способ использовать белок Bax, чтобы вызвать апоптоз (регулируемый процесс программируемой клеточной гибели) в раковых клетках, оставляя здоровые клетки нетронутыми. Лечение до сих пор применяли только для острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), но возможно и более широкое его применение.
Лечение рака апоптозом
Ученые из медицинского колледжа Альберта Эйнштейна разработали новое вещество, которое вызывает гибель раковых клеток и оставляет здоровые клетки нетронутыми. Они применили его к лечению острого миелолейкоза (ОМЛ), который убивает более 10 000 американцев каждый год и составляет около трети всех новых случаев заболевания лейкозом. С этим диагнозом выживают лишь 30 процентов пациентов, поэтому новые эффективные методы лечения очень востребованы. Пока ученые проверили активность препарата только на миелолейкозе, но потенциально он может воздействовать на другие разновидности раковых клеток.
” Мы надеемся, что таргетированные молекулы, которые мы разрабатываем, окажутся более эффективными, чем нынешняя противоопухолевая терапия, непосредственно вызывая самоуничтожение раковых клеток", - рассказывает доцент медицины и биохимии и ведущий автор исследования Еврипидис Гаватиотис. "В идеале наши соединения должны быть объединены с другими методами лечения, чтобы убить раковые клетки быстрее и эффективнее — и с меньшим количеством побочных эффектов, которые являются слишком распространенной проблемой стандартной химиотерапии”
Новое вещество борется с раком, вызывая апоптоз - естественный процесс, используемый организмом, чтобы избавиться от поврежденных и нежелательных клеток. Апоптоз также происходит при зародышевом развитии: например, "удаление" лишней ткани из растущего эмбриона. В то время как некоторые существующие химиотерапевтические препараты вызывают апоптоз косвенно, повреждая ДНК в раковых клетках, новый способ лечения непосредственно запускает этот процесс путем активации белка Bax.
Белок-палач Bax
Проапоптозные белки активируют белок Bax в клетках. Как только молекулы Bax начинают "работать", они находят в клетках-мишенях митохондрии и повреждают их мембраны, лишая последние способности вырабатывать энергию. Раковые клетки сопротивляются Вax и процессу повреждения митохнодрий, производя большое количество антиапоптозных белков, которые подавляют как Bax, так и белки, которые активируют его. Исследователи нашли способ сохранять Bax в активированном состоянии.
”Наше новое вещество "возрождает" подавленные молекулы Bax в раковых клетках, связываясь с центром активации белка," - поясняет Гаватиотис. “Bax тогда снова начинает действовать и убивает раковые клетки, не повреждая при этом здоровые клетки.”
В 2008 году доктор Гаватиотис был частью команды, которая впервые описала форму и структуру центра активации белка Bax. С тех пор он искал маленькие молекулы для активации Bax, которые имели бы достаточную активность, чтобы преодолеть естественное сопротивление раковых клеток апоптозу. Его команда проверила более миллиона соединений и сузила их число до 500, причем многие из них были синтезированы самими учеными. Затем ученые протестировали молекулы, и теперь представили результаты экспериментов.
Молекула BTSA1 лучше всего действовала на несколько различных человеческих клеточных линий острого миелолейкоза, в том числе на клетки, найденные у пациентов с высоким риском ОМЛ. Вещество BTSA1 также способно индуцировать апоптоз в клетках миелолейкоза, не затрагивая здоровые стволовые клетки. У мышей с ОМЛ, которых лечили веществом, наблюдалась значительно более длительная выживаемость: 43 процента контрольной группы были живы, и ОМЛ у них не обнаружили через 60 дней. Также у мышей не было никаких симптомов, свидетельствующих о токсичности вещества.
”BTSA1 активирует Bax и вызывает апоптоз в клетках миелолейкоза, сохраняя при этом здоровые клетки и ткани. Вероятно, это происходит потому, что раковые клетки предрасположены к апоптозу", - отмечает доктор Гаватиотис. В дальнейших планах ученых - проведение испытаний BTSA1 на животных, больных другими видами рака.
На видео изображена структура белка Bax (фиолетовый цвет). Активирующий компонент BSTA1 (оранжевый) прикрепился к центру активации белка (зеленый). Это привело к изменению формы нескольких участков молекулы белка (желтый, лиловый и голубой). В таком активированном состоянии белок Bax может достигнуть митхонодрий и повредить их внешнюю мембрану, вызывая апоптоз (гибель клетки).