Как известно, обычная химиотерапия раковых опухолей повреждает ДНК активно делящихся злокачественных клеток, но при этом значительный урон наносится и здоровым тканям, в первую очередь постоянно обновляющимся клеткам крови, слизистой и т.д. Ученые из Мельбурнского университета (Австралия) разрабатывают новый класс противораковых лекарств, которые по своему механизму действия будут существенно отличаться от традиционных химиопрепаратов: они будут не убивать клетки опухоли, а «старить» их, не давая размножаться
Для клеток раковых опухолей характерно увеличение активности ацетилтрансфераз KAT6A и KAT6B. Эти белки относятся к так называемым эпигенетическим («надгеномным») регуляторам: с их помощью идет ацетилирование (замещение атомов водорода ацетильной группой CH3CO) гистонов – особых белков, на которые «намотана» молекула ДНК в составе нуклеосом. Ацетилирование приводит к ослаблению связи между ДНК и гистонами и активации транскрипции генов, т.е. процесса считывания информации с ДНК на матричную РНК. Другими словами, ген начинает работать.
Новая разработка ученых направлена на подавление активности онкогенных ацетилтрансфераз с помощью веществ-ингибиторов. Первые эксперименты были проведены на клетках мышиного эмбриона. Выяснилось, что, например, экспериментальное соединение WM-8014 в определенных дозах вызывает остановку клеточного деления. Одновременно в этих клетках обнаруживались молекулярные маркеры клеточного старения – состояния, при котором клетки могут долго сохранять жизнеспособность, но утрачивают способность к удвоению ДНК, т.е. к размножению. При этом токсического действия ингибиторы на клетки не оказывали.
Исходя из определенного молекулярного «сходства» эмбриональных клеток и раковых клеток, исследователи предположили, что ингибиторы KAT6A и KAT6B должны аналогичным образом работать и в опухолях. Эксперименты на рыбках данио-рерио, служащих исследовательскими моделями рака печени, показали, что WM-8014 уменьшает объем опухоли и останавливает деление злокачественно измененных гепатоцитов (печеночных клеток), здоровые же гепатоциты продолжали нормально делиться.
Еще одно вещество-ингибитор – WM-1119, был испытан на мышах с приживленной лимфомой. Через две недели после его применения рост опухоли остановился, а затем ее произошло уменьшение ее объема. В обоих случаях никаких серьезных побочных эффектов у животных не наблюдалось.
Хотя новый класс противораковых препаратов показал свою эффективность и безопасность в испытаниях на доклинических моделях, предстоит сделать еще очень многое, чтобы они смогли войти в медицинскую практику. Сейчас ученые работают над созданием варианта ингибитора, подходящего для человека. Предполагается, что такие препараты можно будет использовать после стандартной химио- или лучевой терапии – для предотвращения рецидивов рака.
Понравился материал? Не забудьте поставить лайк и подписаться!
Фото: нуклеосома состоит из молекулы ДНК (показана сиреневым цветом) и гистоновых белков. По: (Harp et al., 2000) https://commons.wikimedia.org