Хронологически действие игры разворачивается через три года после Uncharted 3: Предательство Дрейка. Бывший золотоискатель Натан Дрейк на пенсии счастливо живет своей жизнью вместе со своей женой Еленой Фишер, но все рушится, когда появляется его брат Сэм, которого Натан считал мертвым.