Болезнь Бехтерева, или анкилозирующий спондилоартрит, хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, что поражает в основном ткани в крестцово-подвздошных сочленениях, а также другие суставы и в целом позвоночный столб. Эта болезнь деформирует скелет и иммобилизует человека, вплоть до неспособности к самообслуживанию в быту. При авансированных стадиях пораженные ткани (кости) могут даже срастаться.
- Дебютирует в возрасте от 20 до 40 лет, но может начаться и в возрасте до 10 лет.
- Чаще поражает мужчин, чем женщин
- Большинство людей с анкилозирующим спондилоартритом имеют аллель HLA-B27.
Далее абзац курсивом можно не читать:
В статье про возникновение аутоимунных заболеваний (статья заумная, сложная, вот тут) я уже писала про гены HLA, они кодируют наш биологический паспорт. Это крючки на клетках иммунной системы и других клетках орагнизма, на которых клетки представляют антиген Т лимфоциту. Эдакая система быстрого реагирования, оповестить иммунную систему, в частности Т лимфоциты, что в клетке есть какая то субстанция, которую нужно уничтожить (вместе с клеткой). Именно на этом крючке нацеплен антиген, который Т лимфоцит, наивный или бывалый уже распознает антиген. Помимо распознавания антигена, Т лимфоцит распознает и этот самый крючок HLA. Именно поэтому мы называем это паспортом: у каждого из нас свой набор таких крючков, что кодируются в нашей днк. Вот часть людей имеет вариант HLA-B27. И именно этот крючок имеет особенность, он любит присоединять определенный аутоантиген и взаимодействует/распознается Т лимфоцитом с определенной особенностью. Одной из теорий запуска болезни считается молекулярная мимикрия: у человека инфекция, он ею переболел, его Т лимфоциты отреагировали, распознали патоген, победили его. Но какая то маленькая часть патогена, точнее его белка, очень схожа с белком организма. И Т лимфоцит, который выгонял патоген вот только что, встречает в организме нечто похожее и тоже начинает уничтожать/реагировать, а это белок нашего организма, а совсем не патоген. Плюс этот белок отлично присаживается на HLAB27, с которым у Т лимфоцитов конкретно этих и у этого человека, особая любовь.
В США распространенность этого гаплотипа HLA (B27) оценивается в 6,1%, однако этот показатель варьирует в зависимости от этнической принадлежности: распространенность среди неиспаноязычных белых, составляет 7,5%, а среди всех остальных этнических групп США вместе взятых - 3,5%. Распространенность среди американцев мексиканского происхождения составила 4,6%. Распространенность HLA-B27 отсутствует у австралийских аборигенов, в то время как у индейцев хайда она составляет 50%, а у коренных жителей Чукотки достигает 34%.
ЧТо сделали наши ученые?
Группа ученых под руководством Лукьянова и Чудакова , разработала лекарство иммунной терапии.
Специальные цитотоксические антитела, которые распознают совершенно определенную популяцию Т-лимфоцитов у больных АС HLAB27+, уничтожают ее и болезнь отступает.
До тех пор, пока новые Т лимфоциты, Т лимфоциты болезни, заново не образуются. А это занимает долгое время, полгода-год. И далее они могут перестать вырабатываться.
- Прелесть метода в том, что воздействие идет на источник разрушения, на патогенез, требуется очень мало введений и они очень редкие и со временем возможно могут быть сведены на нет.
- Также при этом лекарстве/методе нет значимой иммунной супрессии, как при других типах лечения. Выключается одна мизерная популяция специфических Т лимфоцитов, остальные 95% лимфоцитов остаются с человеком и главное, что все молекулы воспалительные и антивоспалительные– тоже. Значит будут низкие риски лечения и можно ожидать высокий профиль безопасности.
Ученые не так давно обнаружили, что один из участков в рецепторе Т лимфоцита CD8+ мотив TRBV9, и именно эти Т лимфоциты с этим участком связаны с патогенезом анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и острого переднего увеита. Именно эти Т лимфоциты с этим мотивом/участком TRBV9, обнаруживаются у больных анкилозирующим спондилоартритом в крови и в синовиальной жидкости, по сравнению со здоровыми людьми, у которых тоже есть HLAB27.
ЧТо крайне интересно, что этот же мотив также распространен в синовиальной ткани HLA-B*27+ пациентов с реактивным артритом - воспалительным иммунным ответом, вызванным инфекцией, который впоследствии может привести к развитию анкилозирующего спондилита, к вопросу о происхождении/провокаторе этой болезни. теория молекулярной мимикрии, что описана выше.
Соответственно ученые предположили, что эти Т лимфоциты, с мотивом TRBV9, есть виновники болезни. (там были еще важные данные, подтверждающие основательность этой гипотезы).
А значит их можно выключить с помощью разрушительного антитела (цитотоксическое антитело) и посмотреть, что будет, снизится ли активность болезни. Что они и сделали.
ЧТо в этом пункте делает команда ученых? которая имеет очень большие основания проверить гипотезу, подтверждение которой вероятнее всего приведет к терапевтическому эффекту? правильно- искать деньги. Так во всем мире. Начинаешь искать деньги, а тк это потенциальная терапия, нужно производство молекулы, ищешь их в "фарме"/биотехе или в стартапе, который тоже финансируется фармой, но который произведет твое потенциальное лекарство и будет его дорабатывать и платить всех твоих макак, а потом желательно и клинику. В данном случае этой компанией стал биокад, который с удовольствием произвел то самое цитотоксическое антитело, направленное к фрагменту TRBV9, что содержится исключительно на этих "болезненных" аутореактивных Т лимфоцитах CD8, которые есть у людей, больных анкилозирующим спондилоартритом.
Можно подробно почитать историю создания от первого лица вот по этой ссылке.
Некоторую пикантность истории создания придает тот факт, что один из атворов, молекулярный биолог, сам болен АС, уже порядка 30 лет, перепробовал все возможные схемы лечения за это время, болезнь в ремиссию так и не ушла на длительный срок. В итоге он стал первым пациентом, которого попробовали лечить этим препаратом, причем уже 4 года период наблюдения.
Естественно репарат тестировали на в доклинике, на обезьянах, успешно.
Публикация в нейчер описывает как раз его собственную историю болезни, ревматологам будет очень полезно почитать, со всеми графиками развития болезни и лечения. Не будем тут вдаваться в эти подробности, сразу к итогам:
Итоги
- Препарат – это цитотоксическое антитело, которое уничтожит Т лимфоциты СD8, которые содержат мотив TRBV9. Это лимфоциты, которые принимают участие в развитии болезни. ВЫключив их, у пациента началась ремиссия со множественными улучшениями.
- Если раньше те же анти-фно антитела, которыми лечили пациентов, нужно было вводить постоянно, длительность эффекта была короткая, сопровождалось это иммунной депрессией (фно это важная воспалительная молекула, которая крайне важна в генезе самого обычного воспаления в ответ на инфекцию). В данном случае препарат вводится раз в 4 месяца, с последующим урежением. Пациент спокойно обходится без анти-фно препаратов, у пациента нет иммунной депрессии, тк все молекулы на месте, уничтожены только "плохие" лимфоциты.
- Первый пациент жив, здоров, в ремиссии, с улучшением функций скелета. (то, что уже разрушено препарат не восстановит, если фрагменты срослись, препарат их не рассоединит. Он остановит дальнейшее разрушение, и то, что может быть еще починено самим организмом – починится/остановится, а то, что уже не починить– останется. Будет важно применять его раньше, а не позже. Но это все выявят клинические исследования.
- На данный момент препарат в клинических испытаниях в России. Очень хочется, чтобы людям с этой болезнью/болезнями помогли. Сегодня у нас много видов терапии, но они не вводят в стойкую ремиссию, либо малый процент людей.
Набор в клиническое исследование тык
Это достойная научная перспектива. У нас в стране в биомеде много умнейших людей. Мы ждём, что они все себя проявят в науке несмотря на все сложности.