В Red Dead Redemption 2 всего 6 основных глав плюс эпилог из 2 частей, то есть 8 сюжетных блоков в сумме. Первые 6 глав рассказывают историю Артура Моргана, а эпилог переносит фокус на Джона Марстона. Внутри этих глав распределены 110 сюжетных миссий: 94 обязательные и 15-16 опциональных, связанных с системой чести. Каждая глава занимает от 3 до 5 часов чистого сюжетного времени, а полное прохождение истории с побочными активностями растягивается на 50-100 часов. После завершения очередной главы лагерь банды переезжает на новое место, что визуально отмечает переход к следующему этапу истории...

Основные события Red Dead Redemption 2 происходят в 1899 году: история стартует в мае, когда банда Датча ван дер Линде вынуждена скрываться после неудачного ограбления парома в Блэкуотере, и завершается в конце ноября того же года. Эпилог игры перенесён на 1907 год, спустя 8 лет после финала основной кампании. Сюжет охватывает примерно семь месяцев на закате эпохи Дикого Запада и состоит из пролога и шести глав, все они происходят в 1899 году. Игрок проходит 104 миссии основной истории общей продолжительностью...