История Prototype 2 продолжается после событий оригинала, когда протагонист Алекс Мерцер решил своим внутренние проблемы и возглавил армию мутантов. Новый герой - чернокожий военный Джеймс Хеллер, получает в дар от Мерцера все тот же супервирус и теперь пытается остановить нового союзника, а заодно отомстить за смерть своей семьи. Впрочем, искать логику в сюжете Prototype 2 точно не стоит. По ходу развития истории герои совершают странные поступки, принимая идиотские решения и изображая некое подобие драмы на фоне разрушаемого военными, зомби и мутантами Нью-Йорка...

Prototype 2 — продолжение приключенческого экшен-слэшера с видом от третьего лица в открытом мире. В игре вы примерите роль нового героя Джеймса Хеллера. Некогда семейный человек, который по вине Алекса, выпустившего на улицы Нью-Йорка вирус, лишился всего, что ему было так дорого в жизни — семьи. После того как Алекс заразил Джеймса, последний стал обладателем сверх способностей и решил отомстить, своему создателю за всё хорошее...