Прохождение Wolfenstein: Youngblood начинается с весьма мирных видеороликов. Би Джей Бласковиц обучает Джесс стрельбе из винтовки (она выцеливает толсторога), а его жена тренирует Софи в борьбе. Сюжетное повествование идет постепенно, перекидывая нас от одной временной линии к другой. И вот уже апрель 1980 года, а сестры-близнецы стоят в энергоброне перед женщиной с позывным Дрозд и просят о помощи в поиске Бласковица. Она соглашается помочь, но только после того, как Софи и Джесс выследят и убьют генерала Винклера...

Действия происходят в Америки в 1961 году. После удачного налета на базу Генерала Черепа и смерти его же, Бласковиц лежит на полу в куче своих же органов. Далее, он впадает в кому на несколько месяцев, просыпаясь от ударов по подводной лодке, которую сопротивление украло у нацистов. Весь измученный, ослабший, неспособный даже ходить, он прорывается через редуты захватчиков и пытается отбить атаку вместе с его товарищами. Но что может сделать человек в инвалидном кресле против десятков и сотен хорошо обученных убийц...