Действие игры происходит в 1992 году, в вымышленном штате Сан-Андреас. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсонам по кличке Си-Джей, . Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон Джонсон по кличке Свит. В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни, глава подразделения по специальным операциям C...

Сюжет игры «Grand Theft Auto: San Andreas» разворачивается вокруг Карла Джонсона, также известного как Си Джей. Главный герой возвращается в родной город Лос-Сантос после пяти лет отсутствия. Причиной его возвращения стала смерть матери, которую он очень любил. По прибытии в город Си Джей обнаруживает, что жизнь в нём сильно изменилась. Город разделён на три района, каждый из которых контролируется своей бандой. В одном из районов, Гэнтон, Си Джей встречает своего старого друга Биг Смоука, который предлагает ему присоединиться к банде Grove Street Families. Си Джей соглашается, но вскоре сталкивается с проблемами внутри банды...