Действие игры происходит в 1992 году, в вымышленном штате Сан-Андреас. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсонам по кличке Си-Джей, . Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон Джонсон по кличке Свит. В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни, глава подразделения по специальным операциям C...

После прохождения сюжетной миссии «Стыд или слава» (Fame or Shame) Франклин встретит в пустыне Гранд Сенора чудаковатого хиппи с параноидальными наклонностями, который при помощи странного прибора ищет здесь инопланетян.  Всего требуется найти 50 обломков, причем сбор частей разбившегося звездолета является обязательным для достижения 100 процентов в статистике прохождения игры. И если кто-то думает, что отыскать их будет просто, можно разве что пожелать ему удачи. Впрочем, разработчики позаботились...