Действие игры происходит в 1992 году, в вымышленном штате Сан-Андреас. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсонам по кличке Си-Джей, . Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон Джонсон по кличке Свит. В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни, глава подразделения по специальным операциям C...

Миссия откроется после прохождения миссии Затруднения. Начать играть можно как за Майкла, так и за Франклина. Так же в игре будет присутствовать сын Майкла - Джимми, которого вам придется спасать.