Гийом Депардье родился в апреле 1971 года в семье актеров Жерара Депардье и Элизабет Гиньо. Элизабет была наследницей богатого аристократического рода. С детства мальчика называли "стойкий оловянный солдатик" за то, что он слишком рано привык к боли. Говорят, его мать во время беременности принимала экспериментальное лекарство, вызвавшее хрупкость костей у младенца. С детства Гийом привык к физической боли, часто болел, испытывал ноющую боль и ломоту во всем теле. Наблюдавший за ним врач сказал мальчугану: "Дунешь на тебя - разлетишься как одуванчик"...