Это трехмерная action-адвенчура с видом от третьего лица, первая в знаменитой серии, перешедшая в полноценное 3D. Действие происходит в вымышленном американском городе Либерти-Сити, пропитанном криминалом и коррупцией. Игроку предстоит взять на себя роль молчаливого преступника Клода, который, преследуя личные цели, пробивает себе путь наверх в жестоком мире мафии, бандитов и амбициозных аферистов. Ключевая идея — абсолютная свобода передвижения по городу и выбора способов выполнения заданий. После ограбления банка, преданный своей подругой Каталиной во время побега, Клод оказывается в тюрьме...