Второй сезон частично основан на сюжетной линии The Six Arms Saga серии комиксов The Amazing Spider-Man. В отличие от первого сезона, второй сезон уже имеет официальное название. Он более упорядоченный и представляет из себя одну большую историю о том, как Человек-Паук переживал некий Неогенный кошмар — превращаясь в Сверхпаука (настоящего гуманоидного паука), он терял силы, и его структуры клетки — ДНК постоянно менялись, что было весьма неприятно, несмотря на то, что ему уже давно было ясно, что он — мутант...