Уже много лет коварный, но добрый злодей по имени Мегамозг пытается победить своего главного врага, которого зовут Мачомэн. Он силен и опасен, а что главное сильно раздражает героя тем, что постоянно выигрывает. Раз за разом он разрабатывает изощренные планы, изобретает новые виды оружия пытаясь победить этого напыщенного супергероя, но все тщетно. И вот однажды он изобретает такое оружие, которое убивает героя в золотом костюме. Теперь Мегамозг исполнил свою самую главную мечту, но ему почему-то от этого не стало легче, ведь после смерти Мачомэна, он буквально потерял смысл жизни...

Итак, мультфильм "Мегамозг" рассказывает нам классическую историю про злодея, который пытается захватить Метро-сити. Но ему противостоит полностью неуязвимый герой – Мачомэн. Зрителю показывают, как они ведут между собой "войну" за этот город, причём продолжается это очень долгое время. И первым из них решает сдаться Мачомэн, потому что ему начинает надоедать постоянная "оборона" города. Мачомэн решает поддаться в битве с Мегамозгом и проиграть. Таким образом, Мегамозг становится главным в Метро-сити...