История модели Разработка W221 началась в конце 1990-х годов. Мировая премьера состоялась в 2005 году на Международном автосалоне во Франкфурте. Производство началось на заводах в Зиндельфингене и Бремене (Германия). Модель выпускалась в различных модификациях, включая стандартную и удлинённую версию, а также высокопроизводительные варианты от AMG. В 2009 году автомобиль прошёл рестайлинг, в ходе которого были обновлены передние и задние фары, бамперы, а также добавлены новые опции и технологии...

Данная модель выпускалась с 2005 по 2013 год. Модель пришла на замену W220. В 2009 году автомобиль получил рейсталинг, в ходе которого были внесены изменения. Внешние модификации и обновление модельного ряда двигателей. Сборка производилась в 5-ти странах: Германия, Мексика, Египет, Малайзия, Индонезия...