Дебют Mercedes S-Class серии W221 состоялся на Франкфуртском автосалоне в 2005 году. В список оборудования входят такие системы, как ассистент помощи в ночное время, системы превентивной безопасности, электромеханический стояночный тормоз, адаптивный круиз-контроль и операционная система управления системами и компонентами автомобилей нового поколения COMAND. В 2009 году автомобиль подвергся фейслифтингу. Наиболее заметные изменения коснулись бамперов и фар - теперь доступны светодиодные дневные ходовые огни...

Mercedes сконструировал шестицилиндровый двигатель большого объема без использования зубчатых, клиноременных или поликлиновых ремней. Это единственный рядный шестицилиндровый двигатель со встроенным стартер-генератором...