Дебют Mercedes S-Class серии W221 состоялся на Франкфуртском автосалоне в 2005 году. В список оборудования входят такие системы, как ассистент помощи в ночное время, системы превентивной безопасности, электромеханический стояночный тормоз, адаптивный круиз-контроль и операционная система управления системами и компонентами автомобилей нового поколения COMAND. В 2009 году автомобиль подвергся фейслифтингу. Наиболее заметные изменения коснулись бамперов и фар - теперь доступны светодиодные дневные ходовые огни...

Кузов Стойкость кузова к коррозии высокая, толстый слой ЛКП позволяет автомобилю выглядеть отлично даже спустя 5–7 лет. Элементы хрома и пластиковые элементы держатся на автомобиле хорошо, хром начинает мутнеть спустя 6–8 лет в неблагоприятных климатических условиях, к пластику же нареканий нет. При рестайлинге обновились оптика, бамперы — внешность кроссовера стала менее угловатой. Салон Материалы салона — ткань или экокожа. Первый вариант надёжнее: на искусственной коже могут со временем появиться трещины...