В Diablo IV события разворачиваются через 50 лет после событий Diablo III. Это означает, что прошло достаточно времени для того, чтобы произошли значительные изменения в мире Санктуария. Nephalem, потомки ангелов и демонов, которые сыграли ключевую роль в Diablo III, все еще играют важную роль в истории Diablo IV. Однако, за прошедшие 50 лет, мир изменился, и новые угрозы и темные силы возникли, требуя дальнейшего сопротивления и приключений от героев. Diablo IV представляет собой новую главу в истории Diablo, освещая события, произошедшие после Diablo III и продолжая погружение игроков в мрачный и опасный мир Санктуария.