Сюжет «Побега» сосредоточен вокруг двух братьев, один из которых — Линкольн Барроуз, — был приговорён к смертной казни за деяние, которого он не совершал, а второй, Майкл Скофилд, старается спасти своего старшего брата. Для этого Скофилд, носящий фамилию матери, совершает фиктивное ограбление банка с применением оружия и садится в тюрьму Фокс Ривер, в которой и дожидается исполнения приговора Барроуз. Скофилд, при помощи многочисленных хитроумных комбинаций и интриг сумел организовать побег из тюрьмы в финале первого сезона. В дальнейшем действие сюжета перемещается из штата Иллинойс в другие штаты США и даже в Панаму, в которой часть беглецов во главе со Скофилдом в третьем сезоне вновь организовывает побег из тюрьмы Сона. Действия пятого сезона, в основном, разворачиваются в тюрьме Огигия (Сана, Йемен).