{"draftJsState":{"blocks":[{"data":{"image":{"id":"6a82df7e2d005f4e880954f7"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"atomic:image","key":"1pvbm"},{"data":{"image":{"id":"6a8345a21cadfa71551eb7f7"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"atomic:image","key":"9vsd1"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"unstyled","key":"6rl02"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":0,"length":8,"offset":68}],"inlineStyleRanges":[{"length":43,"offset":0,"style":"BOLD"}],"text":"Информация об авторских правах и лицензиях\nPMCID: PMC13467410 PMID: 42589675","type":"unstyled","key":"ebv4s"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Абстракт\n","type":"unstyled","key":"c2ihd"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":1469,"style":"ITALIC"},{"length":15,"offset":2513,"style":"BOLD"}],"text":"Ишемически-реперфузионное повреждение яичников (И/Р-повреждение) является основной причиной повреждения тканей после хирургического расправления перекрута яичника и характеризуется чрезмерным окислительным стрессом, воспалением и прогрессирующим повреждением клеток. Хотя сообщалось, что ранолазин оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие в различных экспериментальных моделях, его потенциальные защитные эффекты против И/Р-повреждения яичников еще не исследованы. Целью данного исследования было оценить, защищает ли предварительное лечение ранолазином ткань яичников от экспериментального И/Р-повреждения у крыс. Двадцать четыре самки белых крыс породы Вистар были случайным образом распределены на четыре группы: здоровая группа (ЗГ), группа ложной операции (ЛПО), группа ишемии/реперфузии яичников (ИРЯ) и группа ишемии/реперфузии яичников, получавшая ранолазин (ИРЯ). Ишемия яичников индуцировалась путем 1 часа перекрута с последующей 6-часовой реперфузией. Ранолазин (50 мг/кг) вводили за 1 час до индукции ишемии в качестве профилактической премедикации. Маркеры окислительного стресса (МДА, tGSH, СОД и КАТ), провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6), гистопатологические изменения и экспрессию ЦОГ-1, ЦОГ-2, ИЛ-1β и ИЛ-6 оценивали методом двойного иммунофлуоресцентного окрашивания. Ишемия/реперфузия яичников значительно повышала уровни МДА и провоспалительных цитокинов, при этом заметно снижая уровни tGSH и активность СОД и КАТ ( p < 0,001). Эти биохимические изменения сопровождались выраженной дегенерацией фолликулов, инфильтрацией мононуклеарными клетками, интерстициальным отеком, снижением иммунореактивности ЦОГ-1 и повышением экспрессии ЦОГ-2, ИЛ-1β и ИЛ-6. Лечение ранолазином значительно ослабило окислительный стресс и воспалительные реакции, сохранило антиоксидантную защитную систему, уменьшило гистопатологические повреждения, восстановило иммунореактивность ЦОГ-1 и подавило экспрессию ЦОГ-2, ИЛ-1β и ИЛ-6. Это первое экспериментальное исследование, оценивающее действие ранолазина при ишемически-реперфузионном повреждении яичников. Полученные результаты свидетельствуют о том, что профилактическое предварительное лечение ранолазином ослабляет экспериментальное ишемически-реперфузионное повреждение яичников за счет антиоксидантных и противовоспалительных механизмов. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, можно ли достичь аналогичных защитных эффектов при применении ранолазина после перекрута яичника или после хирургической деторсии.\nКлючевые слова: ишемия/реперфузия яичников, ранолазин, окислительный стресс, воспаление, ЦОГ-1, ЦОГ-2, крыса\n","type":"unstyled","key":"fntvu"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"1. Введение","type":"header-two","key":"86hng"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":1,"length":1,"offset":327},{"key":2,"length":1,"offset":553},{"key":3,"length":1,"offset":601},{"key":4,"length":1,"offset":776},{"key":5,"length":1,"offset":1001},{"key":6,"length":1,"offset":1126},{"key":7,"length":1,"offset":1374},{"key":8,"length":1,"offset":1487},{"key":9,"length":1,"offset":1679},{"key":10,"length":1,"offset":1804},{"key":11,"length":1,"offset":1940},{"key":12,"length":1,"offset":2017},{"key":13,"length":1,"offset":2138},{"key":14,"length":2,"offset":2859},{"key":15,"length":2,"offset":3030},{"key":16,"length":2,"offset":3231},{"key":17,"length":2,"offset":3443},{"key":18,"length":2,"offset":3788},{"key":19,"length":2,"offset":4069},{"key":20,"length":2,"offset":4254}],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nИшемия — это патологическое состояние, характеризующееся уменьшением или полным прекращением кровотока к тканям, что приводит к кислородному голоданию, клеточной дисфункции и, в конечном итоге, некрозу. Поэтому основным терапевтическим вмешательством при ишемизированной ткани является восстановление кровотока (реперфузия) [ 1 ]. Однако восстановление кровоснабжения ишемизированного органа может парадоксальным образом вызвать повреждение тканей, которое даже более серьезно, чем окислительное и воспалительное повреждение, вызванное самой ишемией [ 2 ]. Это явление известно как И/Р-повреждение [ 3 ]. И/Р-индуцированный окислительный стресс, наряду с сопутствующей воспалительной реакцией, вносит значительный вклад в заболеваемость и смертность у пораженных пациентов [ 4 ]. Патогенез И/Р-повреждения включает истощение запасов клеточной энергии, ингибирование натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы (Na + /K + -АТФазы) и, как следствие, внутриклеточное накопление ионов Na + и кальция (Ca2 + ) [ 1 ]. Этот процесс запускается во время ишемии переходом к анаэробному метаболизму и истощением внутриклеточного уровня АТФ [ 5 ]. Более того, увеличение внутриклеточного Ca 2+ во время И/Р активирует фосфолипазу А 2 , что приводит к опосредованному циклооксигеназой-2 (COX-2) превращению арахидоновой кислоты в провоспалительные простагландины и активные формы кислорода [ 6 ].Одной из наиболее распространенных причин ишемии яичников в клинической практике является перекрут яичника [ 1 ]. Перекрут яичника происходит, когда яичник частично или полностью поворачивается вокруг своего сосудистого пучка, что приводит к уменьшению или полному прекращению кровотока к придаткам [ 2 ]. Соответственно, хирургическое расправление для восстановления перфузии яичника является рекомендуемым методом лечения [ 3 ]. Перекрут яичника представляет собой один из наиболее клинически значимых примеров ишемически-реперфузионного повреждения яичника [ 7 ]. Ишемическая фаза вызвана перекрутом яичника вокруг его сосудистой оси [ 8 ], тогда как хирургическое расправление представляет собой фазу реперфузии при ишемически-реперфузионном повреждении [ 9 ]. Современные данные свидетельствуют о том, что сохранение внутриклеточного уровня АТФ и гомеостаза Na + /Ca2 + , наряду с антиоксидантной и противовоспалительной терапией, может быть полезным для ослабления ишемически-реперфузионного повреждения яичника. Полученные результаты подчеркивают необходимость исследования потенциальных фармакологических стратегий, способных ослабить ишемически-реперфузионное повреждение яичников.Ранолазин, препарат, исследованный в настоящем исследовании на предмет его потенциального защитного действия против ишемически-реперфузионного повреждения яичников, химически обозначается как N-(2,6-диметилфенил)-4-(2-гидрокси-3-[2-метоксифенокси]пропил)-1-пиперазинацетамид дигидрохлорид [ 10 ]. Ранолазин является производным пиперазина, одобренным в Европейском Союзе для лечения хронической стабильной стенокардии и обладает уникальным механизмом действия [ 11 ]. Его фармакологические эффекты в основном обусловлены ингибированием позднего натриевого тока, что снижает внутриклеточное накопление Na + и ограничивает приток Ca 2+ через Na + /Ca 2+ обменник [ 12 ]. Было показано, что ингибирование Na + /Ca 2+ обмена во время воспаления ослабляет воспалительные реакции как in vitro в эндотелиальных клетках человека, так и в клинических исследованиях с участием людей [ 13 ]. Предыдущие исследования показали, что ранолазин подавляет увеличение малонового диальдегида (МДА), маркера окислительного стресса, предотвращая при этом снижение антиоксидантных параметров, включая общее содержание тиолов, активность каталазы (КАТ) и общую антиоксидантную способность (ОАС), тем самым оказывая цитопротекторное действие [ 14 ]. Кроме того, сообщалось, что ранолазин улучшает нарушенную функцию левого желудочка после развития сердечной недостаточности и снижает уровни провоспалительных медиаторов, включая норадреналин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [ 15 ]. Более того, в кроличьей модели ишемически-реперфузионного повреждения сердца ранолазин эффективно предотвращал истощение АТФ и ослаблял вызванное реперфузией повреждение тканей [ 16 ]. В совокупности эти данные позволяют предположить, что ранолазин может быть полезен и при лечении ишемически-реперфузионного повреждения яичников. Насколько нам известно, это первое экспериментальное исследование, оценивающее действие ранолазина при ишемически-реперфузионном повреждении яичников. Наша гипотеза основывалась на установленной способности ранолазина сохранять внутриклеточный ионный гомеостаз, снижать окислительный стресс, ослаблять воспалительные реакции и оказывать защитное действие в ранее описанных моделях ишемически-реперфузионного повреждения. Поэтому мы предположили, что предварительное лечение ранолазином может ослабить экспериментальное ишемически-реперфузионное повреждение яичников. Соответственно, целью настоящего исследования было оценить защитное действие предварительного лечения ранолазином в крысиной модели ишемически-реперфузионного повреждения яичников.\n","type":"unstyled","key":"640fl"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2. Результаты\n\n","type":"header-two","key":"desjj"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.1. Биохимические результаты\n\n","type":"header-three","key":"1dud8"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.1.1. Уровни МДА в ткани яичников","type":"unstyled","key":"3gjkv"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":21,"length":10,"offset":16},{"key":22,"length":25,"offset":429}],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":118,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":351,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":532,"style":"ITALIC"}],"text":"Как показано на рисунке 1А , уровни МДА в ткани яичников были значительно выше в группе ОИР, чем в группах ГГ и СОГ ( p < 0,001), что указывает на усиление перекисного окисления липидов после ишемически-реперфузионного повреждения яичников. В отличие от этого, лечение ранолазином заметно снизило уровни МДА в группе РОИР по сравнению с группой ОИР ( p < 0,001), при этом значения приблизились к значениям контрольных групп (см. дополнительную таблицу S1 ). Между группами ГГ и СОГ не наблюдалось выраженной разницы в уровнях МДА ( p > 0,05).","type":"unstyled","key":"5gf37"},{"data":{"image":{"id":"6a82b7184ca450757fd841e8"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Влияние ранолазина на маркеры окислительного стресса яичников у крыс, подвергнутых ишемически-реперфузионному повреждению яичников. ( A ) Уровни МДА, ( B ) общего глутатиона (tGSH), ( C ) супероксиддисмутазы (SOD) и ( D ) каталазы (CAT) в ткани яичников. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 6). Каждая точка представляет одно животное. Статистическая значимость обозначена следующим образом: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 и **** p < 0,0001. Сокращения: HG, здоровая группа; SOG, группа ложной операции; OIR, группа ишемии/реперфузии яичников; ROIR, группа ранолазина + ишемии/реперфузии яичников; MDA, малоновый диальдегид; tGSH, общий глутатион; SOD, супероксиддисмутаза; CAT, каталаза.","type":"atomic:image","key":"7ruo7"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.1.2. Уровни tGSH в ткани яичников","type":"unstyled","key":"6tta6"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":23,"length":10,"offset":16},{"key":24,"length":25,"offset":328}],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":131,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":245,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":433,"style":"ITALIC"}],"text":"Как показано на рисунке 1B , уровни tGSH в ткани яичников были значительно снижены в группе OIR по сравнению с группами HG и SOG ( p < 0,001). Применение ранолазина значительно восстановило уровни tGSH в группе ROIR по сравнению с группой OIR ( p < 0,001), приблизив значения к значениям, наблюдаемым в контрольных группах (см. дополнительную таблицу S1 ). Статистически значимой разницы между группами HG и SOG обнаружено не было ( p > 0,05).","type":"unstyled","key":"c68m4"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.1.3. Активность СОД и КАТ в ткани яичников","type":"unstyled","key":"b7jfu"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":25,"length":9,"offset":16},{"key":26,"length":25,"offset":1005}],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":213,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":365,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":598,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":733,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":864,"style":"ITALIC"}],"text":"Как показано на рисунке 1 C,D, ишемия/реперфузия яичников значительно снизила активность СОД и КАТ в группе с ишемией/реперфузией яичников по сравнению с группами с гипергликемией и хронической ишемией яичников ( p < 0,001). Лечение ранолазином значительно повысило активность обоих антиоксидантных ферментов по сравнению с группой с ишемией/реперфузией яичников ( p < 0,001), что указывает на существенное, но не полное восстановление антиоксидантной защитной системы. Статистически значимой разницы в активности СОД между группами с гипергликемией и хронической ишемией яичников не наблюдалось ( p > 0,05). В отличие от этого, активность КАТ значительно различалась между группами с гипергликемией и хронической ишемией яичников ( p < 0,05), тогда как статистически значимой разницы между группами с хронической ишемией/реперфузией яичников не было обнаружено ( p > 0,05). Полные результаты однофакторного дисперсионного анализа и множественного сравнения по критерию Тьюки (Tukey's HSD) представлены в дополнительной таблице S1 .","type":"unstyled","key":"beese"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.1.4. Уровни TNF-α, IL-1β и IL-6 в ткани яичника","type":"unstyled","key":"6ta6q"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":27,"length":9,"offset":16},{"key":28,"length":25,"offset":396}],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":177,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":301,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":526,"style":"ITALIC"}],"text":"Как показано на рисунке 2 A–C, уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6 в ткани яичников были значительно повышены в группе OIR по сравнению с группами HG и SOG ( p < 0,001). Лечение ранолазином заметно снизило концентрации всех трех цитокинов в группе ROIR по сравнению с группой OIR ( p < 0,001), при этом значения приблизились к значениям, наблюдаемым в контрольных группах (см. дополнительную таблицу S1 ). Статистически значимых различий между группами HG и SOG по каким-либо цитокинам обнаружено не было ( p > 0,05).","type":"unstyled","key":"cujrs"},{"data":{"image":{"id":"6a82bb340def7c1d8caf7da8"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Влияние ранолазина на уровни провоспалительных цитокинов в яичниках крыс, подвергнутых ишемически-реперфузионному повреждению яичников. ( A ) Уровни TNF-α, ( B ) IL-1β и ( C ) IL-6 в ткани яичников. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 6). Каждая точка представляет одно животное. Статистическая значимость обозначена следующим образом: **** p < 0,0001. Сокращения: HG, здоровая группа; SOG, группа ложной операции; OIR, группа ишемии/реперфузии яичников; ROIR, группа ранолазина + ишемии/реперфузии яичников; TNF-α, фактор некроза опухоли-α; IL-1β, интерлейкин-1β; IL-6, интерлейкин-6.","type":"atomic:image","key":"4f2kn"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.2. Гистопатологические данные","type":"header-three","key":"7bg2s"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":29,"length":9,"offset":537}],"inlineStyleRanges":[],"text":"Гистопатологическое исследование выявило статистически значимые различия между экспериментальными группами. В группах HG и SOG наблюдалась нормальная гистологическая архитектура яичников. В экспериментальных группах отмечались фолликулярная дегенерация, инфильтрация паренхимы мононуклеарными клетками и интерстициальный отек. Эти микроскопические изменения были выражены в группе OIR, тогда как в группе ROIR фолликулярная дегенерация и инфильтрация мононуклеарными клетками были выражены слабо, а интерстициальный отек не наблюдался ( рисунок 3 ).","type":"unstyled","key":"adjht"},{"data":{"image":{"id":"6a82bb9e481e2b24f549838b"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Репрезентативные гистопатологические изображения ткани яичников из экспериментальных групп. ( A , B ) В группах HG и SOG наблюдалась нормальная гистологическая архитектура яичников. ( C , D ) В группе OIR отмечалась выраженная фолликулярная дегенерация (→), интерстициальный отек (*) и инфильтрация мононуклеарными клетками (□). ( E , F ) В группе ROIR наблюдалась умеренная фолликулярная дегенерация (→) и инфильтрация мононуклеарными клетками (□), при этом интерстициальный отек отсутствовал. Окрашивание гематоксилином и эозином (H&E). Сокращения: HG — здоровая группа; SOG — группа ложной операции; OIR — группа ишемии/реперфузии яичников; ROIR — группа ранолазина + ишемии/реперфузии яичников. Масштабная линейка = 20 мкм.","type":"atomic:image","key":"8fg30"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"2.3. Результаты двойной иммунофлуоресценции","type":"header-three","key":"cprm7"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":30,"length":9,"offset":528},{"key":31,"length":9,"offset":540}],"inlineStyleRanges":[],"text":"Двойной иммунофлуоресцентный анализ ткани яичников не выявил существенной иммунопозитивности к COX-2, IL-1β или IL-6 в группах HG и SOG, тогда как иммунопозитивность к COX-1 была выраженной в обеих группах. В отличие от этого, иммунореактивность к COX-1 отсутствовала в группе OIR, в то время как иммунопозитивность к COX-2 и IL-1β была умеренной, а иммунопозитивность к IL-6 – выраженной. В группе ROIR иммунопозитивность к COX-2, IL-1β и IL-6 была слабой, сопровождаясь повторным появлением слабой иммунопозитивности к COX-1 (рисунок 4 и рисунок 5 ).","type":"unstyled","key":"btsuk"},{"data":{"image":{"id":"6a82bbe4738ff05473fcd291"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Репрезентативные изображения двойной иммунофлуоресценции, демонстрирующие экспрессию COX-1 и COX-2 в ткани яичников. Иммунопозитивность COX-1 была выражена в группах HG и SOG, отсутствовала в группе OIR и была слабой в группе ROIR. В отличие от этого, иммунопозитивность COX-2 отсутствовала в группах HG и SOG, была умеренной в группе OIR и слабой в группе ROIR. Масштабная линейка = 50 мкм. (□), − (отсутствует), + (слабая), ++ (умеренная), +++ (сильная). Сокращения: HG — здоровая группа; SOG — группа ложной операции; OIR — группа ишемии/реперфузии яичников; ROIR — группа ранолазина + ишемии/реперфузии яичников.","type":"atomic:image","key":"bfabh"},{"data":{"image":{"id":"6a82bc08db50fe662e8b6f4f"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Репрезентативные изображения двойной иммунофлуоресценции, демонстрирующие экспрессию IL-1β и IL-6 в ткани яичников. Иммунопозитивность по IL-1β отсутствовала в группах HG и SOG, была умеренной в группе OIR и слабой в группе ROIR. Иммунопозитивность по IL-6 отсутствовала в группах HG и SOG, была сильной в группе OIR и слабой в группе ROIR. Масштабная линейка = 50 мкм. (□), − (отсутствует), + (слабая), ++ (умеренная), +++ (сильная). Сокращения: HG — здоровая группа; SOG — группа ложной операции; OIR — группа ишемии/реперфузии яичников; ROIR — группа ранолазина + ишемии/реперфузии яичников.","type":"atomic:image","key":"flnnu"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"3. Обсуждение","type":"header-two","key":"8ihbh"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":32,"length":2,"offset":677},{"key":33,"length":2,"offset":682},{"key":34,"length":1,"offset":821},{"key":35,"length":2,"offset":825},{"key":36,"length":2,"offset":1189},{"key":37,"length":2,"offset":1740},{"key":38,"length":2,"offset":2228},{"key":39,"length":1,"offset":2378},{"key":40,"length":2,"offset":2501},{"key":41,"length":2,"offset":2657},{"key":42,"length":2,"offset":2662},{"key":43,"length":2,"offset":2994},{"key":44,"length":2,"offset":3354},{"key":45,"length":2,"offset":3707},{"key":46,"length":2,"offset":3712},{"key":47,"length":2,"offset":4042},{"key":48,"length":2,"offset":4608},{"key":49,"length":2,"offset":4613},{"key":50,"length":2,"offset":5287},{"key":51,"length":2,"offset":5651},{"key":52,"length":2,"offset":5907},{"key":53,"length":2,"offset":5912},{"key":54,"length":2,"offset":6119},{"key":55,"length":2,"offset":7039},{"key":56,"length":2,"offset":7044},{"key":57,"length":2,"offset":7396},{"key":58,"length":2,"offset":7945},{"key":59,"length":2,"offset":8359},{"key":60,"length":2,"offset":8364},{"key":61,"length":2,"offset":8836},{"key":62,"length":2,"offset":9199},{"key":63,"length":2,"offset":9610},{"key":64,"length":2,"offset":9853},{"key":65,"length":2,"offset":9858},{"key":66,"length":2,"offset":9863},{"key":67,"length":2,"offset":10879},{"key":68,"length":2,"offset":10884},{"key":69,"length":2,"offset":10889}],"inlineStyleRanges":[],"text":"В настоящем исследовании защитное действие ранолазина против ишемически-реперфузионного повреждения яичников у самок крыс изучалось с помощью биохимического, гистопатологического и двойного иммунофлуоресцентного анализов. Наши биохимические данные показали, что ишемия-реперфузия значительно увеличивает окислительный стресс и воспалительные маркеры в ткани яичников, одновременно значительно подавляя антиоксидантную защитную систему. Хорошо известно, что избыточное образование активных форм кислорода (АФК) во время ишемии-реперфузии инициирует перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембранных липидов, тем самым способствуя прогрессированию клеточного повреждения [ 17 , 18 ]. МДА, основной конечный продукт ПОЛ, широко признан одним из наиболее надежных биохимических индикаторов окислительного повреждения [ 5 , 19 ]. В настоящем исследовании значительное повышение уровня МДА в яичниках в группе с ишемией-реперфузией указывает на развитие окислительного повреждения в ткани яичников. Этот вывод согласуется с предыдущими экспериментальными исследованиями с использованием моделей ишемии-реперфузии яичников, в которых также сообщалось о значительном увеличении уровня МДА [ 20 ]. Способность ранолазина значительно предотвращать вызванное И/Р увеличение уровня МДА в яичниках предполагает, что он подавляет опосредованное АФК перекисное окисление липидов. В подтверждение наших выводов, предыдущее исследование показало, что ранолазин ослабляет образование митохондриальных АФК во время И/Р и снижает окислительный стресс. Авторы предположили, что этот защитный эффект может быть связан с ингибированием позднего Na + тока, что приводит к снижению внутриклеточной перегрузки Ca2 + и последующему подавлению образования АФК [ 21 ].Также было исследовано защитное действие ранолазина против неблагоприятного воздействия И/Р на уровни tGSH в тканях яичников. Наши результаты показали, что ранолазин сохраняет уровни tGSH в тканях яичников, подвергнутых И/Р, поддерживая их на значениях, близких к значениям контрольной группы. Глутатион (GSH; γ-глутамил-цистеинил-глицин) — это трипептид, содержащий цистеин, который играет решающую роль в защите липидов, белков и нуклеиновых кислот от окислительного повреждения [ 22 ]. Во время повреждения тканей в результате И/Р подавление антиоксидантной защитной системы способствует повреждению клеток, опосредованному АФК [ 5 ]. Система глутатиона является одним из наиболее важных неферментативных антиоксидантных защитных механизмов в клетках [ 19 ]. Следовательно, снижение уровня tGSH в тканях указывает на то, что повышенная окислительная нагрузка истощила эндогенную антиоксидантную способность [ 17 , 22 ].Кроме того, процесс И/Р привел к выраженному снижению активности антиоксидантных ферментов СОД и КАТ в ткани яичников. Подавление этих ферментативных антиоксидантных защитных механизмов способствует накоплению токсичных АФК, таких как супероксидные радикалы и перекись водорода, тем самым усугубляя окислительное повреждение [ 23 ]. В соответствии с этими данными, значительное снижение уровня tGSH в тканях, а также активности СОД и КАТ, наблюдаемое в группе И/Р, указывает на выраженное нарушение антиоксидантной защитной системы в ткани яичников. Предыдущие экспериментальные исследования повреждения яичников при И/Р также сообщали о выраженном снижении антиоксидантных параметров [ 20 ]. В настоящем исследовании сохранение уровня tGSH вместе с активностью СОД и КАТ после лечения ранолазином предполагает, что препарат оказывает защитное действие на антиоксидантную защитную систему.Внутриклеточная перегрузка Ca2 + , развивающаяся во время ишемии, приводит к митохондриальной дисфункции, истощению АТФ и увеличению образования АФК [ 17 , 23 ]. Насколько нам известно, ранее не проводились исследования влияния ранолазина на модель ишемически-реперфузионного повреждения яичников. Кроме того, модель ишемически-реперфузионного повреждения сердца у кроликов показала, что ранолазин эффективно предотвращает истощение АТФ и уменьшает повреждение, вызванное реперфузией [ 16 ]. Следовательно, антиоксидантные эффекты, наблюдаемые в настоящем исследовании, могут быть связаны со способностью ранолазина сохранять уровни АТФ и поддерживать внутриклеточный ионный гомеостаз.Процедура ишемии/реперфузии, примененная к яичникам, привела к значительному повышению уровня провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6. В совокупности с предыдущими сообщениями наши результаты указывают на то, что воспаление, помимо окислительного стресса, является основным патологическим событием при ишемически-реперфузионном повреждении органов и тканей [ 24 , 25 ]. После реперфузии активированные воспалительные клетки стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6, тем самым усиливая повреждение тканей. Эти цитокины увеличивают сосудистую проницаемость, способствуют инфильтрации лейкоцитов и еще больше усугубляют повреждение тканей. В настоящем исследовании выраженное повышение уровней TNF-α, IL-1β и IL-6, наблюдаемое в группе ишемии/реперфузии, указывает на развитие выраженной воспалительной реакции в ткани яичников. Предыдущие исследования, демонстрирующие, что воспаление и окислительный стресс развиваются одновременно во время перекрута яичника, дополнительно подтверждают наши выводы [ 26 ].В настоящем исследовании лечение ранолазином значительно снизило уровни TNF-α, IL-1β и IL-6, что является одним из наиболее важных результатов нашего исследования. Предыдущие экспериментальные исследования показали, что ранолазин подавляет воспалительную реакцию и снижает выработку провоспалительных цитокинов за счет снижения внутриклеточного уровня Na + [ 14 ]. Кроме того, существует двусторонняя связь между образованием АФК и воспалением, при которой избыточная выработка АФК запускает воспалительную сигнализацию, в то время как активированные воспалительные клетки дополнительно усиливают образование АФК [ 27 , 28 ]. Было показано, что ингибирование обмена Na + /Ca2 + во время воспаления ослабляет воспалительную реакцию как in vitro в клетках эндотелия человека, так и в клинических исследованиях с участием людей [ 13 ]. Таким образом, способность ранолазина подавлять как окислительный стресс, так и воспаление в настоящем исследовании подтверждает его многофакторное защитное действие против ишемически-реперфузионного повреждения яичников.Биохимические изменения, наблюдаемые в маркерах окислительного стресса и воспаления, соответствовали гистопатологическим данным. В группе с ишемией/реперфузией яичников (И/Р) наблюдалась выраженная дегенерация фолликулов, интерстициальный отек и инфильтрация мононуклеарными клетками. В отличие от этого, гистопатологические повреждения были существенно ослаблены в группе с И/Р, получавшей ранолазин. Избыточная генерация АФК, перекисное окисление липидов и активация воспалительных клеток во время И/Р способствуют характерным гистопатологическим изменениям, включая клеточную дегенерацию, повышенную сосудистую проницаемость, интерстициальный отек и инфильтрацию воспалительными клетками [ 17 , 29 ]. Предыдущие экспериментальные исследования с использованием моделей И/Р яичников аналогичным образом продемонстрировали, что И/Р вызывает дегенерацию фолликулов, стромальный отек и инфильтрацию воспалительными клетками в ткани яичников, и что подавление окислительного стресса и воспаления значительно смягчает эти гистопатологические изменения [ 20 ]. В совокупности эти механизмы могут способствовать сохранению целостности клеток, тем самым ослабляя гистопатологические повреждения, наблюдаемые в данном исследовании.В настоящем исследовании иммунофлуоресцентный анализ выявил выраженную иммунопозитивность COX-1 в группах здоровых (HG) и ложнооперированных (SOG) пациентов, тогда как экспрессия COX-2, IL-1β и IL-6 была минимальной. COX-1 конститутивно экспрессируется во многих тканях в физиологических условиях и играет фундаментальную роль в поддержании нормального тканевого гомеостаза [ 30 ]. В отличие от этого, в группе с ишемией/реперфузией яичников (OIR) наблюдалась выраженная потеря экспрессии COX-1, сопровождающаяся значительным увеличением иммунореактивности COX-2, IL-1β и особенно IL-6. Предыдущие исследования показали, что окислительный стресс и воспалительные стимулы, вызванные ишемией/реперфузией, повышают экспрессию COX-2, тем самым способствуя прогрессированию повреждения тканей [ 27 , 30 ]. Соответственно, снижение иммунопозитивности COX-1 вместе с увеличением экспрессии COX-2, наблюдаемое в группе OIR, предоставляет иммунофлуоресцентные доказательства воспалительной реакции, индуцированной в ткани яичников. В соответствии с нашими результатами, предыдущие экспериментальные исследования с использованием моделей ишемии/реперфузии яичников также сообщали о снижении активности COX-1 и значительном увеличении активности COX-2 после ишемии/реперфузии [ 31 ]. Параллельно с увеличением иммунопозитивности COX-2, иммунореактивность IL-1β и IL-6 также была заметно повышена в группе OIR. IL-1β признан одним из основных цитокинов, ответственных за инициирование активации воспалительных клеток, тогда как IL-6 играет ключевую роль в поддержании воспалительной реакции и содействии прогрессированию повреждения тканей [ 32 ]. В группе, получавшей ранолазин, иммунопозитивность COX-2, IL-1β и IL-6 была значительно снижена, что указывает на эффективное подавление воспалительной реакции ранолазином. Этот вывод согласуется с предыдущими экспериментальными и клиническими исследованиями, демонстрирующими, что ранолазин ингибирует обмен Na + /Ca2 + , тем самым снижая воспалительные реакции и выработку провоспалительных цитокинов [ 13 ]. Следовательно, снижение экспрессии COX-2, IL-1β и IL-6, наблюдаемое на уровне иммунофлуоресценции в настоящем исследовании, вероятно, отражает проявление антиоксидантного и противовоспалительного действия ранолазина на тканевом уровне [ 13 , 14 , 21 ].В целом, настоящее исследование представляет собой модель профилактической предварительной терапии, в которой ранолазин вводился до индукции ишемии. Соответственно, наши результаты демонстрируют только защитное действие ранолазина в контролируемых экспериментальных условиях и не предоставляют доказательств его эффективности при применении после начала перекрута яичника или после хирургического расправления перекрута. Для определения того, оказывает ли ранолазин аналогичное защитное действие при применении после диагностики перекрута яичника или в период реперфузии, необходимы будущие исследования с использованием протоколов лечения, более точно отражающих клиническую практику.Хотя молекулярные механизмы действия ранолазина в данном исследовании не изучались напрямую, предыдущие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ингибирование позднего Na + тока снижает внутриклеточную перегрузку Ca2 + , сохраняет целостность митохондрий и подавляет окислительный стресс и воспалительные реакции [ 13 , 14 , 21 ]. Следовательно, антиоксидантные и противовоспалительные эффекты, наблюдаемые в данном исследовании, могут, по крайней мере частично, объясняться этими ранее предложенными механизмами.Данное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, предварительный расчет размера выборки не проводился. Размер выборки определялся на основе предыдущих сопоставимых экспериментальных фармакологических исследований с соблюдением принципов 3R (замена, сокращение и усовершенствование) для минимизации использования животных. В будущих исследованиях следует проводить формальный анализ мощности для определения оптимального размера выборки. Во-вторых, стадия эстрального цикла крыс не определялась до начала экспериментальных процедур. Поскольку гормональные колебания, связанные с эстральным циклом, могут влиять на физиологию яичников и реакцию на ишемически-реперфузионное повреждение, этот фактор следует учитывать в будущих исследованиях. В-третьих, ранолазин оценивался только при одной дозе и одном режиме лечения; следовательно, эффекты различных доз и продолжительности лечения не исследовались. В-четвертых, в настоящем исследовании оценивалось только острое ишемически-реперфузионное повреждение яичников, а долгосрочные защитные эффекты ранолазина не оценивались. В-пятых, несмотря на то, что были проведены всесторонние биохимические, гистопатологические и иммунофлуоресцентные анализы, внутриклеточные сигнальные пути, функция митохондрий и ключевые молекулярные механизмы, лежащие в основе защитного действия ранолазина, включая путь Nrf2/HO-1, сигнализацию NF-κB и пути, связанные с апоптозом, не были исследованы. Кроме того, не оценивались долгосрочные эффекты ранолазина на овариальный резерв, уровни репродуктивных гормонов, количество фолликулов, овуляцию и фертильность. В исследовании не была включена группа здоровых женщин, получавших только ранолазин. Поэтому не удалось оценить независимые эффекты ранолазина на окислительный стресс яичников, воспалительные маркеры и гистопатологические параметры. Еще одним ограничением настоящего исследования является то, что ранолазин вводился до индукции ишемии. Следовательно, исследование представляет собой модель профилактической предварительной терапии, а не клинически применимый терапевтический протокол, применяемый после начала перекрута яичника. Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности ранолазина при его применении после начала перекрута или после хирургического расправления перекрута. Наконец, поскольку данное исследование проводилось на экспериментальной модели животных, следует проявлять осторожность при прямой экстраполяции полученных результатов на клиническую практику. Поэтому необходимы дальнейшие всесторонние исследования механизмов действия для подтверждения терапевтического потенциала ранолазина при ишемически-реперфузионном повреждении яичников.","type":"unstyled","key":"cht5f"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"4. Материалы и методы","type":"header-two","key":"b639u"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n\n4.1. Животные","type":"header-three","key":"bs4po"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nВ настоящем исследовании были использованы двадцать четыре самки белых крыс породы Вистар (10–12 недель, весом 250–262 г). Животные были предоставлены Центром экспериментальных медицинских исследований и разработок Университета Эрзинджана Бинали Йылдырыма. Перед началом экспериментальных процедур крысы были акклиматизированы в стандартных лабораторных условиях (22 ± 2 °C; 12-часовой световой/12-часовой темный цикл) с неограниченным доступом к пище и воде. Протокол исследования был рассмотрен и одобрен местным комитетом по этике животных (дата утверждения: 21 мая 2026 г.; номер заседания: 2026/05).","type":"unstyled","key":"7e7ij"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n4.2. Химические вещества","type":"header-three","key":"e6cum"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nВ данном исследовании использовались ранолазин (таблетки 500 мг; Menarini Pharmaceuticals, Стамбул, Турция) и кетамин (Pfizer Pharmaceuticals Co., Ltd., Стамбул, Турция).","type":"unstyled","key":"f0ftj"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n4.3. Группы животных","type":"header-three","key":"6b7bc"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nКрысы были случайным образом разделены на четыре группы: здоровая группа (HG), группа с ложной операцией (SOG), группа с ишемией/реперфузией яичников (OIR) и группа с ишемией/реперфузией яичников, получавшая ранолазин (ROIR).","type":"unstyled","key":"13h95"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n4.4. Экспериментальная процедура","type":"header-three","key":"8u7ga"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":70,"length":2,"offset":388},{"key":71,"length":2,"offset":1154}],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":1040,"style":"ITALIC"},{"length":4,"offset":1566,"style":"ITALIC"}],"text":"\nВсе хирургические процедуры проводились в стерильных условиях в соответствующей экспериментальной лаборатории. Анестезия индуцировалась кетамином (60 мг/кг, внутрибрюшинно [в/б]), а поддержание анестезии осуществлялось путем периодической ингаляции севофлурана по мере необходимости. Адекватность анестезии подтверждалась отсутствием рефлекса отдергивания стопы и роговичного рефлекса [ 33 ]. После анестезии яичники обнажались через срединный разрез нижней части живота длиной 2,0–2,5 см. В группе SOG яичники обнажались без каких-либо дополнительных вмешательств, а разрез на животе закрывался хирургическими швами. В группах OIR и ROIR правый яичник вместе с фаллопиевой трубой и ее сосудистым пучком поворачивался на 360° по часовой стрелке для индукции перекрута яичника. Ишемия поддерживалась в течение 1 часа с использованием атравматических сосудистых зажимов. По окончании ишемического периода зажимы были сняты, яичники раскручены, и реперфузия была обеспечена в течение 6 часов. За час до индукции ишемии крысам в группе ROIR ( n = 6) перорально вводили ранолазин (50 мг/кг) через зонд в качестве профилактической предварительной обработки [ 34 ]. Таблетки ранолазина (500 мг; Menarini Pharmaceuticals) измельчали в мелкий порошок с помощью ступки и пестика. Необходимую дозу рассчитывали исходя из содержания ранолазина в каждой таблетке и массы тела каждой крысы. Непосредственно перед введением измельченные таблетки суспендировали в дистиллированной воде. Суспензию вводили перорально через зонд в дозе 50 мг/кг. Животные в группах HG, SOG и OIR ( по n = 6 в каждой) получали эквивалентный объем дистиллированной воды тем же путем. По окончании периода реперфузии все животные были эвтаназированы под глубокой кетаминовой анестезией (120 мг/кг, внутрибрюшинно). Ткани яичников были немедленно удалены после эвтаназии. Один яичник от каждой крысы был использован для биохимического анализа, включая определение тканевых концентраций МДА, общего глутатиона (tGSH), ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6, а также активности общей супероксиддисмутазы (СОД) и КАТ. Контралатеральный яичник был зафиксирован в 10% нейтральном буферном формалине и обработан целиком для гистопатологического анализа и двойной иммунофлуоресценции. Полученные данные по всем экспериментальным группам были статистически сопоставлены для оценки влияния ранолазина на ишемически-реперфузионное повреждение яичников.\n","type":"unstyled","key":"fg45v"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"4.5. Биохимический анализ","type":"header-three","key":"and3f"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":72,"length":2,"offset":987},{"key":73,"length":2,"offset":1364}],"inlineStyleRanges":[{"length":3,"offset":263,"style":"ITALIC"},{"length":5,"offset":269,"style":"ITALIC"},{"length":1,"offset":368,"style":"ITALIC"},{"length":4,"offset":1115,"style":"ITALIC"},{"length":3,"offset":1122,"style":"ITALIC"}],"text":"\n\n4.5.1. Подготовка образцов\nПосле взвешивания образцов тканей их разрезали на мелкие кусочки, быстро замораживали в жидком азоте и гомогенизировали с помощью ступки и пестика. Гомогенаты смешивали с фосфатно-буферным раствором (PBS, pH 7,4) в соотношении 1:10 ( вес / объем ) и перемешивали на вортексе в течение 10 секунд. Затем образцы центрифугировали при 10 000× g в течение 20 минут при 4 °C с использованием охлаждаемой центрифуги (Allegra X-30R, Beckman Coulter, Brea, CA, USA), и полученные супернатанты собирали для биохимического анализа. Все супернатанты хранили при −80 °C до проведения биохимического анализа.\n4.5.2. Определение уровней МДА, tGSH, СОД и КАТ в ткани яичников\nУровни МДА, ГШ и СОД в тканях определяли с помощью наборов для иммуноферментного анализа (ИФА), специфичных для крыс (МДА, YLA0029Ra; ГШ, YLA0121Ra; СОД, YLA0115Ra; YL Biont Co., Ltd., Шанхай, Китай) в соответствии с инструкциями производителя. Активность КАТ определяли методом, описанным Готом [ 35 ], адаптированным для тканевых гомогенатов. Кратко, ткани яичников гомогенизировали в фосфатно-буферном растворе (PBS; 1:10, мас. / об. ) и центрифугировали, а полученные супернатанты использовали для анализа. Активность КАТ нормировали по общему содержанию белка в каждом тканевом гомогенате и выражали в Ед/г белка. Общие концентрации белка определяли методом Брэдфорда [ 36 ] с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта. Абсорбцию измеряли при длине волны 595 нм с помощью УФ/видимого спектрофотометра DU 730 (Beckman Coulter Inc., Бреа, Калифорния, США).\n4.5.3. Определение уровней TNF-α, IL-1β и IL-6 в ткани яичников\nКонцентрации TNF-α (набор для ИФА крысиного TNF-α, каталожный номер YLA0118Ra), IL-1β (набор для ИФА крысиного IL-1β, каталожный номер YLA0030Ra) и IL-6 (набор для ИФА крысиного IL-6, каталожный номер YLA0031Ra) измерялись с использованием специфических для крыс наборов для ИФА, предоставленных компанией YL Biont Co., Ltd. (Шанхай, Китай), в соответствии с инструкциями производителя.","type":"unstyled","key":"822jk"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n4.6. Гистопатологический анализ","type":"header-three","key":"dgpal"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nОбразцы ткани яичников фиксировали в 10% нейтральном буферном формалине, обрабатывали стандартным способом и заливали парафином. Из каждого парафинового блока получали серийные срезы (толщиной 5 мкм), депарафинировали в ксилоле и регидратировали в градуированной серии этанола (100%, 90% и 70%). Затем срезы окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) для гистопатологической оценки. Гистопатологическое исследование проводили под световым микроскопом. В качестве гистопатологических поражений рассматривали фолликулярную дегенерацию, инфильтрацию мононуклеарными клетками и интерстициальный отек. Все срезы тканей независимо анализировали два независимых патолога, не знавших о принадлежности образцов к экспериментальным группам, используя полуколичественную систему оценки. Оценка проводилась при увеличении ×20 путем случайного выбора шести различных микроскопических полей из каждого среза ткани. Степень тяжести каждого поражения оценивалась следующим образом: 0 = отсутствует, 1 = легкое, 2 = умеренное и 3 = тяжелое.","type":"unstyled","key":"d62i4"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n4.7. Двойной иммунофлуоресцентный анализ","type":"header-three","key":"7ehdf"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nПарафинированные срезы ткани яичников (5 мкм), закрепленные на предметных стеклах, покрытых поли-L-лизином, были депарафинизированы в ксилоле и регидратированы с помощью градуированной серии этанола. После промывания фосфатно-буферным раствором (PBS) проводилась демаскировка антигенов путем нагревания срезов в цитратном буфере (pH 7,4) при мощности 800 Вт в течение двух циклов по 5 мин. Затем срезы дважды промывали PBS по 10 мин каждый раз и инкубировали в PBS, содержащем 0,25% Triton X-100 и желатин, в течение 10 мин для повышения проницаемости ткани. Для минимизации неспецифического связывания антител срезы блокировали 5% бычьим сывороточным альбумином (BSA) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем срезы инкубировали в течение ночи при 4 °C со следующими парами первичных антител, разведенных в соотношении 1:200 в блокирующем растворе: мышиные моноклональные антитела к COX-1 (Santa Cruz Biotechnology, Даллас, Техас, США (кат. № sc-19998)) вместе с кроличьими поликлональными антителами к COX-2 (кат. № BT-AP08027; Bioassay Technology Laboratory, Шанхай, Китай) или мышиные моноклональные антитела к IL-1β (кат. № sc-52012; Santa Cruz Biotechnology, Даллас, Техас, США) вместе с кроличьими поликлональными антителами к IL-6 (Affinity Biosciences, Цинциннати, Огайо, США (кат. № DF6087)). После промывания фосфатно-солевым буфером (PBS) срезы инкубировали в течение 45 минут с коктейлем вторичных антител, содержащим антитела к мышиному красителю Texas Red (кат. № 16853; AAT Bioquest, Плезантон, Калифорния, США) и антитела к кроличьему красителю FITC (Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Ухань, Китай (кат. № E-AB-1014)), каждое из которых было разведено в соотношении 1:100 в 1% растворе бычьего сывороточного альбумина (BSA). После этого срезы промывали в растворе 10 мМ CuSO₄ / 50 мМ NH₄Cl в течение 10 минут и промывали дистиллированной водой. Ядра клеток окрашивали 4′,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI). Флуоресцентные изображения были получены с помощью флуоресцентного микроскопа Zeiss Axiolab 5 (Carl Zeiss Microscopy GmbH, Йена, Германия), оснащенного цветной камерой Axiocam 305 (Carl Zeiss Microscopy GmbH, Йена, Германия) и светодиодной системой освещения Colibri 3 (Carl Zeiss Microscopy GmbH, Йена, Германия). Полуколичественный анализ проводился с использованием программного обеспечения ZEN Blue 3.1. Иммунореактивность циклооксигеназы-1 (COX-1) и IL-1β визуализировалась в красном флуоресцентном канале, тогда как иммунореактивность циклооксигеназы-2 (COX-2) и IL-6 определялась в зеленом флуоресцентном канале. Интенсивность иммунофлуоресцентного окрашивания оценивалась по шкале от 0 (отрицательное) до 4 (очень сильное).","type":"unstyled","key":"123k7"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\n4.8. Статистический анализ","type":"header-three","key":"1oscb"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":74,"length":25,"offset":1450},{"key":75,"length":25,"offset":1637}],"inlineStyleRanges":[{"length":1,"offset":1810,"style":"ITALIC"}],"text":"\nОсновной конечной точкой исследования был уровень МДА в ткани яичников. Вторичные конечные точки включали уровни общего глутатиона (tGSH) в ткани яичников, активность СОД и КАТ, концентрации ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6, оценку гистопатологических поражений (фолликулярная дегенерация, инфильтрация мононуклеарными клетками и интерстициальный отек), а также полуколичественную оценку иммунофлуоресценции для ЦОГ-1, ЦОГ-2, ИЛ-1β и ИЛ-6. Размер выборки (n = 6 в каждой группе) был определен на основе предыдущих сопоставимых экспериментальных фармакологических исследований, демонстрирующих значительные различия по основной конечной точке, при соблюдении принципов 3R (замена, сокращение и усовершенствование) для минимизации использования животных. Биохимические данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Нормальность распределения данных оценивалась с помощью теста Шапиро–Уилка, а однородность дисперсий — с помощью теста Левена перед проведением однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Различия между группами анализировались с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Тьюки (HSD), если общий результат ANOVA был значимым. Гистопатологические показатели и результаты двойной иммунофлуоресценции анализировались с помощью теста Крускала–Уоллиса с последующим апостериорным тестом Данна. Размеры эффекта (η² ) и 95% доверительные интервалы для описательной статистики приведены в дополнительной таблице S1 . Индивидуальные исходные данные вместе с полными результатами однофакторного дисперсионного анализа и множественного сравнения Тьюки (HSD) также представлены в дополнительной таблице S1 . Все статистические анализы проводились с использованием программы IBM SPSS Statistics версии 18.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США), и значение p < 0,05 считалось статистически значимым.","type":"unstyled","key":"57cnm"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"5. Выводы","type":"header-two","key":"6lptn"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"\nДанное исследование продемонстрировало, что ранолазин ослабляет острое ишемически-реперфузионное повреждение яичников у крыс. Предварительное лечение ранолазином значительно снижало окислительный стресс и воспалительные реакции, одновременно улучшая антиоксидантный статус. Эти биохимические данные были подтверждены гистопатологическим и иммунофлуоресцентным анализами, указывающими на острую защиту тканей в данной экспериментальной модели. Однако настоящие результаты ограничиваются острыми биохимическими и гистопатологическими показателями и не позволяют сделать выводы относительно долгосрочной функции яичников, сохранения фертильности или клинических репродуктивных результатов. Вопрос о том, оказывает ли ранолазин терапевтическое воздействие при применении после начала перекрута яичника или после хирургического расправления перекрута, остается открытым для дальнейших исследований.","type":"unstyled","key":"7ebg6"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Благодарности\nВ процессе подготовки рукописи для редактирования английского языка и улучшения качества текста использовалась программа ChatGPT (OpenAI, GPT-5.5). Авторы критически оценили, пересмотрели и одобрили все результаты, полученные с помощью ИИ, и несут полную ответственность за точность и целостность опубликованной работы.","type":"unstyled","key":"3m3v1"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Сокращения\nВ данном рукописном тексте используются следующие сокращения:","type":"unstyled","key":"9vu6m"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ИК Ишемия/реперфузия","type":"unstyled","key":"fv4m2"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ЦОКС-1 Циклооксигеназа-1","type":"unstyled","key":"bhj8e"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ЦОКС-2 Циклооксигеназа-2","type":"unstyled","key":"3enk3"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Na + /K + -АТФаза Аденозинтрифосфатаза натрия и калия","type":"unstyled","key":"2uclf"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"МДА Малоновый диальдегидtGSHОбщий глутатион","type":"unstyled","key":"50aga"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ДЕРН Супероксиддисмутаза","type":"unstyled","key":"5rp57"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"КОТ Каталаза","type":"unstyled","key":"35qm4"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ФНО-α Фактор некроза опухоли-αИЛ-1βИнтерлейкин-1β","type":"unstyled","key":"8t1hi"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ИЛ-6 Интерлейкин-6","type":"unstyled","key":"d7qfk"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"РОС Реактивные формы кислорода","type":"unstyled","key":"aeea1"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ЛПО Перекисное окисление липидов","type":"unstyled","key":"cc51p"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ИФА Иммуноферментный анализ","type":"unstyled","key":"9i35o"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"ОН Окрашивание гематоксилином и эозином","type":"unstyled","key":"ars70"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"unstyled","key":"2g8qs"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Вклад авторов\nРазработка концепции: HS, AA; методология: HS, ZS; исследование: MA, ZS и OA; формальный анализ: MA; гистопатологический анализ: MO и AG; обработка данных: ETS, ZS, OA, MO и AG; подготовка первоначального варианта статьи: HS; рецензирование и редактирование: ETS, MA и HS; научное руководство: HS и AA; администрирование проекта: HS. Все авторы ознакомились с опубликованной версией рукописи и согласились с ней.","type":"unstyled","key":"b1h55"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Заявление этического комитета\nРазрешение на проведение экспериментов на животных было получено от местного этического комитета по экспериментам на животных Университета Эрзинджана Бинали Йылдырыма (код протокола: 2026/05, дата утверждения: 21 мая 2026 г.).","type":"unstyled","key":"2i0n"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Заявление о согласии на информированное согласие\nНепригодный.","type":"unstyled","key":"1jm96"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":76,"length":25,"offset":160}],"inlineStyleRanges":[],"text":"Заявление о доступности данных\nИсходные данные по каждому участнику и полные статистические анализы, подтверждающие результаты данного исследования, доступны в дополнительных материалах . Любая дополнительная информация, касающаяся исследования, может быть предоставлена соответствующим автором по обоснованному запросу.","type":"unstyled","key":"60i77"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Конфликты интересов\nАвторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.","type":"unstyled","key":"4divq"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"Заявление о финансировании\nДанное исследование не получало внешнего финансирования.","type":"unstyled","key":"do02e"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[{"length":45,"offset":7,"style":"BOLD"}],"text":"Сноски\nОтказ от ответственности/Примечание издателя: Заявления, мнения и данные, содержащиеся во всех публикациях, являются исключительно мнениями отдельных авторов и участников, а не MDPI и/или редакторов. MDPI и/или редакторы не несут ответственности за любой вред, причиненный людям или имуществу в результате использования идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании.","type":"unstyled","key":"2su03"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":77,"length":3,"offset":147},{"key":78,"length":21,"offset":155},{"key":79,"length":6,"offset":181},{"key":80,"length":14,"offset":192},{"key":81,"length":3,"offset":348},{"key":82,"length":6,"offset":356},{"key":83,"length":14,"offset":367},{"key":84,"length":3,"offset":598},{"key":85,"length":21,"offset":606},{"key":86,"length":6,"offset":632},{"key":87,"length":14,"offset":643},{"key":88,"length":3,"offset":851},{"key":89,"length":6,"offset":859},{"key":90,"length":14,"offset":870},{"key":91,"length":3,"offset":1086},{"key":92,"length":21,"offset":1094},{"key":93,"length":6,"offset":1120},{"key":94,"length":14,"offset":1131},{"key":95,"length":14,"offset":1275},{"key":96,"length":3,"offset":1464},{"key":97,"length":6,"offset":1472},{"key":98,"length":14,"offset":1483},{"key":99,"length":3,"offset":1694},{"key":100,"length":6,"offset":1702},{"key":101,"length":14,"offset":1713},{"key":102,"length":3,"offset":1961},{"key":103,"length":6,"offset":1969},{"key":104,"length":14,"offset":1980},{"key":105,"length":3,"offset":2145},{"key":106,"length":21,"offset":2153},{"key":107,"length":6,"offset":2179},{"key":108,"length":14,"offset":2190},{"key":109,"length":3,"offset":2378},{"key":110,"length":6,"offset":2386},{"key":111,"length":14,"offset":2397},{"key":112,"length":6,"offset":2542},{"key":113,"length":14,"offset":2553},{"key":114,"length":3,"offset":2906},{"key":115,"length":16,"offset":2914},{"key":116,"length":6,"offset":2935},{"key":117,"length":14,"offset":2946},{"key":118,"length":3,"offset":3199},{"key":119,"length":6,"offset":3207},{"key":120,"length":14,"offset":3218},{"key":121,"length":3,"offset":3479},{"key":122,"length":6,"offset":3487},{"key":123,"length":14,"offset":3498},{"key":124,"length":3,"offset":3681},{"key":125,"length":6,"offset":3689},{"key":126,"length":15,"offset":3700},{"key":127,"length":3,"offset":3903},{"key":128,"length":6,"offset":3911},{"key":129,"length":14,"offset":3922},{"key":130,"length":3,"offset":4118},{"key":131,"length":6,"offset":4126},{"key":132,"length":14,"offset":4137},{"key":133,"length":3,"offset":4389},{"key":134,"length":21,"offset":4397},{"key":135,"length":6,"offset":4423},{"key":136,"length":14,"offset":4434},{"key":137,"length":3,"offset":4760},{"key":138,"length":16,"offset":4768},{"key":139,"length":6,"offset":4789},{"key":140,"length":14,"offset":4800},{"key":141,"length":3,"offset":5120},{"key":142,"length":21,"offset":5128},{"key":143,"length":6,"offset":5154},{"key":144,"length":14,"offset":5165},{"key":145,"length":6,"offset":5339},{"key":146,"length":15,"offset":5350},{"key":147,"length":3,"offset":5646},{"key":148,"length":21,"offset":5654},{"key":149,"length":6,"offset":5680},{"key":150,"length":14,"offset":5691},{"key":151,"length":3,"offset":5887},{"key":152,"length":21,"offset":5895},{"key":153,"length":6,"offset":5921},{"key":154,"length":14,"offset":5932},{"key":155,"length":3,"offset":6076},{"key":156,"length":21,"offset":6084},{"key":157,"length":6,"offset":6110},{"key":158,"length":14,"offset":6121},{"key":159,"length":3,"offset":6368},{"key":160,"length":21,"offset":6376},{"key":161,"length":6,"offset":6402},{"key":162,"length":14,"offset":6413},{"key":163,"length":3,"offset":6600},{"key":164,"length":21,"offset":6608},{"key":165,"length":6,"offset":6634},{"key":166,"length":14,"offset":6645},{"key":167,"length":3,"offset":6844},{"key":168,"length":6,"offset":6852},{"key":169,"length":14,"offset":6863},{"key":170,"length":3,"offset":7118},{"key":171,"length":21,"offset":7126},{"key":172,"length":6,"offset":7152},{"key":173,"length":14,"offset":7163},{"key":174,"length":3,"offset":7364},{"key":175,"length":6,"offset":7372},{"key":176,"length":14,"offset":7383},{"key":177,"length":3,"offset":7719},{"key":178,"length":6,"offset":7727},{"key":179,"length":14,"offset":7738},{"key":180,"length":3,"offset":7985},{"key":181,"length":21,"offset":7993},{"key":182,"length":6,"offset":8019},{"key":183,"length":14,"offset":8030},{"key":184,"length":3,"offset":8349},{"key":185,"length":6,"offset":8357},{"key":186,"length":14,"offset":8368},{"key":187,"length":3,"offset":8690},{"key":188,"length":21,"offset":8698},{"key":189,"length":6,"offset":8724},{"key":190,"length":14,"offset":8735},{"key":191,"length":3,"offset":8929},{"key":192,"length":6,"offset":8937},{"key":193,"length":14,"offset":8948},{"key":194,"length":3,"offset":9198},{"key":195,"length":6,"offset":9206},{"key":196,"length":14,"offset":9217}],"inlineStyleRanges":[],"text":"Ссылки\n\n1.Япча О.Е., Борекчи Б., Сулейман Х. Ишемически-реперфузионное повреждение. Eurasian J. Med. 2013;45:126–127. doi: 10.5152/eajm.2013.24. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n2.Эльтцшиг Х.К., Коллард К.Д. Сосудистая ишемия и реперфузионное повреждение. Бюллетень Br. Med. 2004;70:71–86. doi: 10.1093/bmb/ldh025. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n3.Лу П., Шен Р., Ян Дж., У Л., Ван Р. Динамическая регуляция и целенаправленные вмешательства в макрофаги при ишемически-реперфузионном повреждении. J. Adv. Res. 2026;80:705–723. doi: 10.1016/j.jare.2025.05.006. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n4.Zang X., Zhou J., Zhang X., Han Y., Chen X. Ишемически-реперфузионное повреждение: возможности наночастиц. ACS Biomater. Sci. Eng. 2020;6:6528–6539. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c01197. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n5.Калогерис Т., Бейнс К.П., Кренц М., Кортхейс Р.Дж. Клеточная биология ишемически-реперфузионного повреждения. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2012;298:229–317. doi: 10.1016/B978-0-12-394309-5.00006-7. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n6.Сулейман Х., Озчичек А. Молекулярный механизм ишемически-реперфузионного повреждения. Arch. Basic Clin. Res. 2020;2:25–27. [ Google Scholar ]\n7.Beaunoyer M., Chapdelaine J., Bouchard S., Ouimet A. Асинхронный двусторонний перекрут яичника. J. Pediatr. Surg. 2004;39:746–749. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2004.01.037. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n8.Спинелли К., Писионери Дж., Стрэмби С. Перекрут придатков матки у подростков: обновление и обзор литературы. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2015;27:320–325. doi: 10.1097/GCO.0000000000000197. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n9.Челик А., Эргун О., Алдемир Х., Озкан С., Озок Г., Эрденер А., Балык Э. Долгосрочные результаты консервативного лечения перекрута придатков матки у детей. J. Pediatr. Surg. 2005;40:704–708. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2005.01.008. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n10.Рейнер-Хартли Э., Седлак Т. Ранолазин: современный обзор. Журнал Американской ассоциации сердца. 2016;5:e003196. doi: 10.1161/JAHA.116.003196. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n11.Китинг Г.М. Ранолазин: обзор его применения при хронической стабильной стенокардии. Лекарственные препараты. 2008;68:2483–2503. doi: 10.2165/0003495-200868170-00006. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n12.Рид М., Гопал С., Патель П., Николас Д. StatPearls. Издательство StatPearls; Трежер-Айленд, Флорида, США: 2026. Ранолазин. [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n13.Ленц М., Зальцманн М., Чиоту CI, Каун C., Крихтюк KA, Ребергер Ликозар A., Себестьен M., Гёдерле L., Раушер S., Кривая Z. и др. Фармакологическая модуляция внутриклеточной концентрации Na+ ранолазином влияет на воспалительную реакцию у людей и мышей. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022;119:e2207020119. doi: 10.1073/pnas.2207020119. [ DOI ] [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n14.Доган З., Дурмус С., Эргун ДД, Гелисген Р., Узун Х. Ранолазин проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность в кардиомиоцитах H9c2. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023;27:2953–2963. doi: 10.26355/eurrev_202304_31927. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n15.Тенг С., Рен З., Чжао К. Вагальная стимуляция способствует улучшению эффектов ранолазина на функцию сердца у крыс с хронической ишемической сердечной недостаточностью. Curr. Mol. Med. 2018;18:36–43. doi: 10.2174/1566524018666180608085330. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n16.Корради Ф., Паолини Л., Де Катерина Р. Ранолазин в профилактике кардиотоксичности антрациклинов. Фармакол. Рез. 2014;79:88–102. doi: 10.1016/j.phrs.2013.11.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Академия Google ]\n17.Карден ДЛ, Грейнджер ДН. Патофизиология ишемически-реперфузионного повреждения. J. Pathol. 2000;190:255–266. doi: 10.1002/(sici)1096-9896(200002)190:3<255::aid-path526>3.0.co;2-6. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n18.Цвайер Дж. Л., Талукдер М. А. Х. Роль окислителей и свободных радикалов в реперфузионном повреждении. Кардиоваск. Рес. 2006;70:181–190. doi: 10.1016/j.cardiores.2006.02.025. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n19.Аяла А., Муньос М.Ф., Аргуэльес С. Перекисное окисление липидов: производство, метаболизм и сигнальные механизмы малонового диальдегида и 4-гидрокси-2-ноненаля. Oxid. Med. Cell. Longev. 2014;2014:360438. doi: 10.1155/2014/360438. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n20.Кальонджу Ш., Йылмаз Б., Демир М., Тунчер М., Боздаг З., Индже О., Боздайи МА, Улусал Х., Тайси С. Мелатонин ослабляет ишемически-реперфузионное повреждение яичников у крыс за счет снижения индекса окислительного стресса и пероксинитрита. Turk. J. Med. Sci. 2020;50:1513–1522. doi: 10.3906/sag-2004-135. [ DOI ] [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n21.Алдаккак М., Камара АКС, Хейснер Дж.С., Ян М., Стоу Д.Ф. Ранолазин снижает перегрузку Ca2+ и окислительный стресс, а также улучшает целостность митохондрий, защищая от ишемически-реперфузионного повреждения в изолированных сердцах. Pharmacol. Res. 2011;64:381–392. doi: 10.1016/j.phrs.2011.06.018. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n22.Жерар-Монье Д., Шодьер Ж. Метаболизм и антиоксидантная функция глутатиона (Метаболизм и антиоксидантная функция глутатиона) Патол. Биол. 1996;44:77–85. [ PubMed ] [ Академия Google ]\n23.Chazelas P., Steichen C., Favreau F., Trouillas P., Hannaert P., Thuillier R., Giraud S., Hauet T., Guillard J. Оценка окислительного стресса в моделях ишемии-реперфузии: характеристики, ограничения и перспективы. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:2366. doi: 10.3390/ijms22052366. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n24.Турер А.Т., Хилл Дж.А. Патогенез ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и обоснование терапии. Am. J. Cardiol. 2010;106:360–368. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.03.032. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n25.Эльтцшиг Х.К., Эккл Т. Ишемия и реперфузия: от механизма к применению. Nat. Med. 2011;17:1391–1401. doi: 10.1038/nm.2507. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n26.Ву Л., Сюн С., Ву С., Е И., Цзянь Ч., Чжи Ч., Гу Л. Воздействие на окислительный стресс и воспаление для предотвращения ишемически-реперфузионного повреждения. Front. Mol. Neurosci. 2020;13:28. doi: 10.3389/fnmol.2020.00028. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n27.Грейнджер Д.Н., Квитис П.Р. Реперфузионное повреждение и активные формы кислорода: эволюция концепции. Redox Biol. 2015;6:524–551. doi: 10.1016/j.redox.2015.08.020. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n28.Sies H., Jones DP Реактивные виды кислорода (ROS) как плейотропные физиологические сигнальные агенты. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020;21:363–383. doi: 10.1038/s41580-020-0230-3. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n29.Гулакар Б., Себин С.О., Лалоглу Э., Танели А., Гюлер М.К., Эрбас Э., Кан С. Новый потенциальный агент при ишемически-реперфузионном повреждении яичников: альфа-пинен. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2025;39:e70318. doi: 10.1002/jbt.70318. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n30.Смит В.Л., ДеВитт Д.Л., Гаравито Р.М. Циклооксигеназы: структурная, клеточная и молекулярная биология. Annu. Rev. Biochem. 2000;69:145–182. doi: 10.1146/annurev.biochem.69.1.145. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n31.Yapca OE, Turan MI, Yilmaz I., Salman S., Gulapoglu M., Suleyman H. Преимущества антиоксидантной и противовоспалительной активности эторикоксиба в профилактике ишемически-реперфузионного повреждения яичников, экспериментально вызванного у крыс. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014;40:1674–1679. doi: 10.1111/jog.12373. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n32.Аль-Кахтани А.А., Альхамлан Ф.С., Аль-Кахтани А.А. Провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины при инфекционных заболеваниях: всесторонний обзор. Trop. Med. Infect. Dis. 2024;9:13. doi: 10.3390/tropicalmed9010013. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n33.Курт А., Исаоглу У., Йылмаз М., Чалик М., Полат Б., Хакан Х., Ингец М., Сулейман Х. Биохимическое и гистологическое исследование влияния фамотидина на постишемическое реперфузионное повреждение яичников крыс. Журнал педиатрической хирургии. 2011;46:1817–1823. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2011.04.092. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n34.Акгул Е., Гундуз МК, Парлар АИ, Гюнер Й., Эроглу М., Ожан А., Алптекин ГС, Чекирдекчи А. Антиапоптотический эффект ранолазина на защиту головного мозга во время кардиопульмонального шунтирования и операции на сонной артерии. Acta Cardiol. Sin. 2024;40:77–86. doi: 10.6515/ACS.202401_40(1).20230814C. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n35.Гот Л. Простой метод определения активности каталазы в сыворотке и пересмотр референтного диапазона. Clin. Chim. Acta. 1991;196:143–151. doi: 10.1016/0009-8981(91)90067-M. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n36.Брэдфорд М.М. Быстрый и чувствительный метод количественного определения микрограммовых количеств белка с использованием принципа связывания белка с красителем. Anal. Biochem. 1976;72:248–254. doi: 10.1016/0003-2697(76)90527-3. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]\n","type":"unstyled","key":"bsiml"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[{"length":131,"offset":21,"style":"ITALIC"}],"text":"Сопутствующие данные\nВ этом разделе собраны все ссылки на данные, заявления о доступности данных и дополнительные материалы, включенные в данную статью.","type":"unstyled","key":"894p7"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"unstyled","key":"1h7pn"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[{"key":197,"length":20,"offset":44}],"inlineStyleRanges":[],"text":"Int J Mol Sci. 2026 Aug 5;27(15):7023. doi: 10.3390/ijms27157023","type":"unstyled","key":"8kff6"},{"data":{"embedData":{"type":"external","host":"pmc.ncbi.nlm.nih.gov","image":{"src":"https://avatars.dzeninfra.ru/get-zen_brief_embed/271828/pub_6a82b6308f89fb1b6895d25f_6a82bd41bc11412912831842/smart_crop_600x300","width":600,"height":300,"mainColor":"#084890"},"src":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/","title":"Protective Effects of Ranolazine in a Rat Model of Ovarian Ischemia/Reperfusion Injury"}},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"atomic:embed","key":"98khj"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"unstyled","key":"1n01m"},{"data":{},"depth":0,"entityRanges":[],"inlineStyleRanges":[],"text":"","type":"marker","key":"SBpDJwi5U1pK3jLZpeTt"}],"entityMap":{"110":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19016575/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"111":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Drugs&title=Ranolazine:%20A%20review%20of%20its%20use%20in%20chronic%20stable%20angina%20pectoris&author=G.M.%20Keating&volume=68&publication_year=2008&pages=2483-2503&pmid=19016575&doi=10.2165/0003495-200868170-00006&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"112":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29939605/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"113":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?title=StatPearls&author=M.%20Reed&author=S.%20Gopal&author=P.%20Patel&author=D.%20Nicolas&publication_year=2026&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"114":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1073/pnas.2207020119"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"115":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9303949/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"116":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35858345/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"117":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Proc.%20Natl.%20Acad.%20Sci.%20USA&title=Pharmacologic%20modulation%20of%20intracellular%20Na+%20concentration%20with%20ranolazine%20impacts%20inflammatory%20response%20in%20humans%20and%20mice&author=M.%20Lenz&author=M.%20Salzmann&author=C.I.%20Ciotu&author=C.%20Kaun&author=K.A.%20Krychtiuk&volume=119&publication_year=2022&pages=e2207020119&pmid=35858345&doi=10.1073/pnas.2207020119&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"118":{"data":{"url":"https://doi.org/10.26355/eurrev_202304_31927"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"119":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37070896/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"10":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B3-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"11":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B7-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"12":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B8-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"13":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B9-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"14":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B10-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"15":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B11-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"16":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B12-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"17":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B13-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"18":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B14-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"19":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B15-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"120":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Eur.%20Rev.%20Med.%20Pharmacol.%20Sci.&title=Ranolazine%20exhibits%20anti-inflammatory%20and%20antioxidant%20activities%20in%20H9c2%20cardiomyocytes&author=Z.%20Dogan&author=S.%20Durmus&author=D.D.%20Ergun&author=R.%20Gelisgen&author=H.%20Uzun&volume=27&publication_year=2023&pages=2953-2963&pmid=37070896&doi=10.26355/eurrev_202304_31927&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"0":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42589675/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"121":{"data":{"url":"https://doi.org/10.2174/1566524018666180608085330"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"1":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"122":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29879885/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"2":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B2-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"123":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Curr.%20Mol.%20Med.&title=Vagal%20stimulation%20facilitates%20improving%20effects%20of%20ranolazine%20on%20cardiac%20function%20in%20rats%20with%20chronic%20ischemic%20heart%20failure&author=S.%20Teng&author=Z.%20Ren&author=K.%20Zhao&volume=18&publication_year=2018&pages=36-43&pmid=29879885&doi=10.2174/1566524018666180608085330&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"3":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B3-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"124":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.phrs.2013.11.001"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"4":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B4-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"125":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24269342/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"5":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"126":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Pharmacol.%20Res.&title=Ranolazine%20in%20the%20prevention%20of%20anthracycline%20cardiotoxicity&author=F.%20Corradi&author=L.%20Paolini&author=R.%20De%20Caterina&volume=79&publication_year=2014&pages=88-102&pmid=24269342&doi=10.1016/j.phrs.2013.11.001&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"6":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B5-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"127":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1002/(sici)1096-9896(200002)190:3%3C255::aid-path526%3E3.0.co;2-6"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"7":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B6-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"128":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10685060/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"8":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"129":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Pathol.&title=Pathophysiology%20of%20ischaemia-reperfusion%20injury&author=D.L.%20Carden&author=D.N.%20Granger&volume=190&publication_year=2000&pages=255-266&pmid=10685060&doi=10.1002/(sici)1096-9896(200002)190:3%3C255::aid-path526%3E3.0.co;2-6&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"9":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B2-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"20":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B16-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"21":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f001"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"22":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"23":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f001"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"24":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"25":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f001"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"26":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"27":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f002"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"28":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"29":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f003"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"130":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2006.02.025"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"131":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16580655/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"132":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Cardiovasc.%20Res.&title=The%20role%20of%20oxidants%20and%20free%20radicals%20in%20reperfusion%20injury&author=J.L.%20Zweier&author=M.A.H.%20Talukder&volume=70&publication_year=2006&pages=181-190&pmid=16580655&doi=10.1016/j.cardiores.2006.02.025&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"133":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1155/2014/360438"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"134":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4066722/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"135":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24999379/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"136":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Oxid.%20Med.%20Cell.%20Longev.&title=Lipid%20Peroxidation:%20Production,%20Metabolism,%20and%20Signaling%20Mechanisms%20of%20Malondialdehyde%20and%204-Hydroxy-2-Nonenal&author=A.%20Ayala&author=M.F.%20Mu%C3%B1oz&author=S.%20Arg%C3%BCelles&volume=2014&publication_year=2014&pages=360438&pmid=24999379&doi=10.1155/2014/360438&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"137":{"data":{"url":"https://doi.org/10.3906/sag-2004-135"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"138":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7605088/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"139":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32927928/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"30":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f004"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"31":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#ijms-27-07023-f005"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"32":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B17-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"33":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B18-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"34":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B5-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"35":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B19-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"36":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B20-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"37":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B21-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"38":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B22-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"39":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B5-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"140":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Turk.%20J.%20Med.%20Sci.&title=Melatonin%20attenuates%20ovarian%20ischemia%20reperfusion%20injury%20in%20rats%20by%20decreasing%20oxidative%20stress%20index%20and%20peroxynitrite&author=%C5%9E.%20Kalyoncu&author=B.%20Yilmaz&author=M.%20Demir&author=M.%20Tuncer&author=Z.%20Bozda%C4%9F&volume=50&publication_year=2020&pages=1513-1522&pmid=32927928&doi=10.3906/sag-2004-135&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"141":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.phrs.2011.06.018"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"142":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3233383/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"143":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21741479/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"144":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Pharmacol.%20Res.&title=Ranolazine%20reduces%20Ca2+%20overload%20and%20oxidative%20stress%20and%20improves%20mitochondrial%20integrity%20to%20protect%20against%20ischemia-reperfusion%20injury%20in%20isolated%20hearts&author=M.%20Aldakkak&author=A.K.S.%20Camara&author=J.S.%20Heisner&author=M.%20Yang&author=D.F.%20Stowe&volume=64&publication_year=2011&pages=381-392&pmid=21741479&doi=10.1016/j.phrs.2011.06.018&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"145":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8734304/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"146":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Pathol.%20Biol.&title=M%C3%A9tabolisme%20et%20fonction%20antioxydante%20du%20glutathion%20(Metabolism%20and%20antioxidant%20function%20of%20glutathione)&author=D.%20G%C3%A9rard-Monnier&author=J.%20Chaudiere&volume=44&publication_year=1996&pages=77-85&pmid=8734304&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"147":{"data":{"url":"https://doi.org/10.3390/ijms22052366"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"148":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7956779/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"149":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33673423/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"40":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B19-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"41":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B17-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"42":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B22-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"43":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B23-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"44":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B20-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"45":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B17-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"46":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B23-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"47":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B16-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"48":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B24-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"49":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B25-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"150":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Int.%20J.%20Mol.%20Sci.&title=Oxidative%20stress%20evaluation%20in%20ischemia%20reperfusion%20models:%20Characteristics,%20limits%20and%20perspectives&author=P.%20Chazelas&author=C.%20Steichen&author=F.%20Favreau&author=P.%20Trouillas&author=P.%20Hannaert&volume=22&publication_year=2021&pages=2366&pmid=33673423&doi=10.3390/ijms22052366&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"151":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2010.03.032"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"152":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2957093/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"153":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20643246/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"154":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am.%20J.%20Cardiol.&title=Pathogenesis%20of%20myocardial%20ischemia-reperfusion%20injury%20and%20rationale%20for%20therapy&author=A.T.%20Turer&author=J.A.%20Hill&volume=106&publication_year=2010&pages=360-368&pmid=20643246&doi=10.1016/j.amjcard.2010.03.032&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"155":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1038/nm.2507"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"156":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3886192/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"157":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22064429/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"158":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nat.%20Med.&title=Ischemia%20and%20reperfusion:%20From%20mechanism%20to%20translation&author=H.K.%20Eltzschig&author=T.%20Eckle&volume=17&publication_year=2011&pages=1391-1401&pmid=22064429&doi=10.1038/nm.2507&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"159":{"data":{"url":"https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.00028"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"50":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B26-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"51":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B14-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"52":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B27-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"53":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B28-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"54":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B13-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"55":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B17-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"56":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B29-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"57":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B20-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"58":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B30-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"59":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B27-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"160":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7066113/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"161":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32194375/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"162":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Front.%20Mol.%20Neurosci.&title=Targeting%20oxidative%20stress%20and%20inflammation%20to%20prevent%20ischemia-reperfusion%20injury&author=L.%20Wu&author=X.%20Xiong&author=X.%20Wu&author=Y.%20Ye&author=Z.%20Jian&volume=13&publication_year=2020&pages=28&pmid=32194375&doi=10.3389/fnmol.2020.00028&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"163":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.08.020"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"164":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4625011/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"165":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26484802/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"166":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Redox%20Biol.&title=Reperfusion%20injury%20and%20reactive%20oxygen%20species:%20The%20evolution%20of%20a%20concept&author=D.N.%20Granger&author=P.R.%20Kvietys&volume=6&publication_year=2015&pages=524-551&pmid=26484802&doi=10.1016/j.redox.2015.08.020&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"167":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"168":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231263/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"169":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nat.%20Rev.%20Mol.%20Cell%20Biol.&title=Reactive%20oxygen%20species%20(ROS)%20as%20pleiotropic%20physiological%20signalling%20agents&author=H.%20Sies&author=D.P.%20Jones&volume=21&publication_year=2020&pages=363-383&pmid=32231263&doi=10.1038/s41580-020-0230-3&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"60":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B30-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"61":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B31-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"62":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B32-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"63":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B13-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"64":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B13-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"65":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B14-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"66":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B21-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"67":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B13-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"68":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B14-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"69":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B21-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"170":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1002/jbt.70318"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"171":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12108036/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"172":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40421799/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"173":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Biochem.%20Mol.%20Toxicol.&title=New%20potential%20agent%20in%20ovarian%20ischemia-reperfusion%20injury:%20Alpha%20pinene&author=B.%20Gulakar&author=S.O.%20Sebin&author=E.%20Laloglu&author=A.%20Tanyeli&author=M.C.%20G%C3%BCler&volume=39&publication_year=2025&pages=e70318&pmid=40421799&doi=10.1002/jbt.70318&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"174":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.69.1.145"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"175":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10966456/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"176":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Annu.%20Rev.%20Biochem.&title=Cyclooxygenases:%20Structural,%20cellular,%20and%20molecular%20biology&author=W.L.%20Smith&author=D.L.%20DeWitt&author=R.M.%20Garavito&volume=69&publication_year=2000&pages=145-182&pmid=10966456&doi=10.1146/annurev.biochem.69.1.145&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"177":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1111/jog.12373"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"178":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24888933/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"179":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Obstet.%20Gynaecol.%20Res.&title=Benefits%20of%20the%20antioxidant%20and%20anti-inflammatory%20activity%20of%20etoricoxib%20in%20the%20prevention%20of%20ovarian%20ischemia/reperfusion%20injury%20induced%20experimentally%20in%20rats&author=O.E.%20Yapca&author=M.I.%20Turan&author=I.%20Yilmaz&author=S.%20Salman&author=M.%20Gulapoglu&volume=40&publication_year=2014&pages=1674-1679&pmid=24888933&doi=10.1111/jog.12373&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"70":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B33-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"71":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B34-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"72":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B35-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"73":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#B36-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"74":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"75":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"76":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13467410/#app1-ijms-27-07023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"77":{"data":{"url":"https://doi.org/10.5152/eajm.2013.24"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"78":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4261480/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"79":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25610264/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"180":{"data":{"url":"https://doi.org/10.3390/tropicalmed9010013"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"181":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10818686/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"182":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38251210/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"183":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Trop.%20Med.%20Infect.%20Dis.&title=Pro-inflammatory%20and%20anti-inflammatory%20interleukins%20in%20infectious%20diseases:%20A%20comprehensive%20review&author=A.A.%20Al-Qahtani&author=F.S.%20Alhamlan&author=A.A.%20Al-Qahtani&volume=9&publication_year=2024&pages=13&pmid=38251210&doi=10.3390/tropicalmed9010013&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"184":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2011.04.092"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"185":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21929996/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"186":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Pediatr.%20Surg.&title=Biochemical%20and%20histological%20investigation%20of%20famotidine%20effect%20on%20postischemic%20reperfusion%20injury%20in%20the%20rat%20ovary&author=A.%20Kurt&author=U.%20Isaoglu&author=M.%20Yilmaz&author=M.%20Calik&author=B.%20Polat&volume=46&publication_year=2011&pages=1817-1823&pmid=21929996&doi=10.1016/j.jpedsurg.2011.04.092&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"187":{"data":{"url":"https://doi.org/10.6515/ACS.202401_40(1).20230814C"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"188":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10801430/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"189":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38264074/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"80":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Eurasian%20J.%20Med.&title=Ischemia-reperfusion%20damage&author=O.E.%20Yapca&author=B.%20Borekci&author=H.%20S%C3%BCleyman&volume=45&publication_year=2013&pages=126-127&pmid=25610264&doi=10.5152/eajm.2013.24&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"81":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1093/bmb/ldh025"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"82":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15494470/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"83":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Br.%20Med.%20Bull.&title=Vascular%20ischaemia%20and%20reperfusion%20injury&author=H.K.%20Eltzschig&author=C.D.%20Collard&volume=70&publication_year=2004&pages=71-86&pmid=15494470&doi=10.1093/bmb/ldh025&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"84":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.05.006"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"85":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12869261/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"86":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40348125/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"87":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Adv.%20Res.&title=Dynamic%20regulation%20and%20targeted%20interventions%20of%20macrophages%20in%20ischemia-reperfusion%20injury&author=P.%20Lu&author=R.%20Shen&author=J.%20Yang&author=L.%20Wu&author=R.%20Wang&volume=80&publication_year=2026&pages=705-723&pmid=40348125&doi=10.1016/j.jare.2025.05.006&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"88":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.0c01197"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"89":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33320610/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"190":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Acta%20Cardiol.%20Sin.&title=The%20Anti-Apoptotic%20Effect%20of%20Ranolazine%20on%20Cerebral%20Protection%20during%20Cardiopulmonary%20Bypass%20and%20Carotid%20Artery%20Surgery&author=E.%20Akgul&author=M.K.%20Gunduz&author=A.I.%20Parlar&author=Y.%20Guner&author=M.%20Eroglu&volume=40&publication_year=2024&pages=77-86&pmid=38264074&doi=10.6515/ACS.202401_40(1).20230814C&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"191":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/0009-8981(91)90067-M"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"192":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2029780/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"193":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Clin.%20Chim.%20Acta&title=A%20simple%20method%20for%20determination%20of%20serum%20catalase%20activity%20and%20revision%20of%20reference%20range&author=L.%20G%C3%B3th&volume=196&publication_year=1991&pages=143-151&pmid=2029780&doi=10.1016/0009-8981(91)90067-M&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"194":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/0003-2697(76)90527-3"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"195":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/942051/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"196":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Anal.%20Biochem.&title=A%20rapid%20and%20sensitive%20method%20for%20the%20quantitation%20of%20microgram%20quantities%20of%20protein%20utilizing%20the%20principle%20of%20protein-dye%20binding&author=M.M.%20Bradford&volume=72&publication_year=1976&pages=248-254&pmid=942051&doi=10.1016/0003-2697(76)90527-3&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"197":{"data":{"url":"https://doi.org/10.3390/ijms27157023"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"90":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=ACS%20Biomater.%20Sci.%20Eng.&title=Ischemia%20reperfusion%20injury:%20Opportunities%20for%20nanoparticles&author=X.%20Zang&author=J.%20Zhou&author=X.%20Zhang&author=Y.%20Han&author=X.%20Chen&volume=6&publication_year=2020&pages=6528-6539&pmid=33320610&doi=10.1021/acsbiomaterials.0c01197&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"91":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394309-5.00006-7"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"92":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3904795/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"93":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878108/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"94":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Int.%20Rev.%20Cell%20Mol.%20Biol.&title=Cell%20Biology%20of%20Ischemia/Reperfusion%20Injury&author=T.%20Kalogeris&author=C.P.%20Baines&author=M.%20Krenz&author=R.J.%20Korthuis&volume=298&publication_year=2012&pages=229-317&pmid=22878108&doi=10.1016/B978-0-12-394309-5.00006-7&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"95":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Arch.%20Basic%20Clin.%20Res.&title=Molecular%20mechanism%20of%20ischemia%20reperfusion%20injury&author=H.%20S%C3%BCleyman&author=A.%20%C3%96z%C3%A7i%C3%A7ek&volume=2&publication_year=2020&pages=25-27&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"96":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2004.01.037"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"97":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15137011/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"98":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Pediatr.%20Surg.&title=Asynchronous%20bilateral%20ovarian%20torsion&author=M.%20Beaunoyer&author=J.%20Chapdelaine&author=S.%20Bouchard&author=A.%20Ouimet&volume=39&publication_year=2004&pages=746-749&pmid=15137011&doi=10.1016/j.jpedsurg.2004.01.037&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"99":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000197"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"100":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26204167/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"101":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Curr.%20Opin.%20Obstet.%20Gynecol.&title=Adnexal%20torsion%20in%20adolescents:%20Update%20and%20review%20of%20the%20literature&author=C.%20Spinelli&author=J.%20Piscioneri&author=S.%20Strambi&volume=27&publication_year=2015&pages=320-325&pmid=26204167&doi=10.1097/GCO.0000000000000197&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"102":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2005.01.008"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"103":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15852284/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"104":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Pediatr.%20Surg.&title=Long-term%20results%20of%20conservative%20management%20of%20adnexal%20torsion%20in%20children&author=A.%20%C3%87elik&author=O.%20Erg%C3%BCn&author=H.%20Aldemir&author=C.%20%C3%96zcan&author=G.%20%C3%96zok&volume=40&publication_year=2005&pages=704-708&pmid=15852284&doi=10.1016/j.jpedsurg.2005.01.008&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"105":{"data":{"url":"https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003196"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"106":{"data":{"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4943285/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"107":{"data":{"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979079/"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"108":{"data":{"url":"https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.%20Am.%20Heart%20Assoc.&title=Ranolazine:%20A%20contemporary%20review&author=E.%20Rayner-Hartley&author=T.%20Sedlak&volume=5&publication_year=2016&pages=e003196&pmid=26979079&doi=10.1161/JAHA.116.003196&"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"},"109":{"data":{"url":"https://doi.org/10.2165/0003495-200868170-00006"},"mutability":"MUTABLE","type":"LINK"}}},"mentions":[]}