В исследовании, опубликованном в Science Advances, обнаружили, что ген ZNF804A, один из главных факторов риска шизофрении, контролирует локальный синтез белка в отростках развивающихся нейронов. При его выключении нейроны начинают производить избыточное количество рибосом прямо в дендритах, что приводит к формированию аномально большого числа возбуждающих синапсов.
Credit: Magnific
Шизофрения возникает в результате действия множества различных факторов, в том числе генетических. Ген ZNF804A, который активно экспрессируется в ходе нейроразвития в мозге человека, уже давно стали связывать с шизофренией. Предполагается, что он в основном участвует в поддержании дендритных шипиков и их структурном ремоделировании. Однако о работе транскрипционного фактора ZNF804A на данный момент известно мало.
В новом исследовании с помощью системы CRISPR (молекулярный инструмент для редактирования генов) исследователи убрали экзон 3, который присутствует во всех транскриптах гена ZNF804A. В результате произошло слияние экзона 2 и экзона 4, что позволило блокировать синтез функционального белка ZNF804A.
Отсутствие этого белка привело к формированию аномально большого количества синаптических контактов (в 2-5 раз больше), чем положено по возрасту. Авторы полагают, что ZNF804A, по-видимому, ограничивает транспортировку рибосом в дендриты на ранних этапах развития. При этом в большинстве существующих моделей синапсы при шизофрении теряются (особенно те, которые сформированы дендритными шипиками).
Работа впервые связывает генетический риск шизофрении с конкретным молекулярным механизмом – контролем локализации трансляционного аппарата в развивающихся нейронах человека. Она указывает на возможное раннее развитие нарушений, приводящее к шизофрении.
Текст: Юлия Баимова
Schizophrenia risk gene ZNF804A controls ribosome localization and synaptogenesis in developing human neurons by Laura Sichlinger, et al. Science Advances (2026)
DOI: 10.1126/sciadv.aea0755