Белок HELZ2, который открыли исследователи из Техаса, укорачивает жизнь генетической инструкции по сборке холестериновых «грузовичков» внутри печени.
Ученые из Медицинского центра Юго-Западного университета Техаса разобрались в важном механизме. Они нашли белок, который управляет тем, как печень выпускает в кровь липопротеины — частицы, переносящие холестерин. Открытие может помочь создавать новые лекарства от атеросклероза и жировой болезни печени.
Липопротеины — это маленькие переносные контейнеры, внутри которых жиры и холестерин путешествуют по крови. Липопротеин состоит из белковой оболочки и жировой начинки. Без этих контейнеров жиры не растворились бы в крови — они слипались бы в капли. Самые известные виды: липопротеины низкой плотности (ЛПНП, «плохой» холестерин) тащат жир из печени в ткани и стенки сосудов, а липопротеины высокой плотности (ЛПВП, «хороший») собирают лишний холестерин и везут обратно в печень на утилизацию.
Исследование вышло в журнале Американской кардиологической ассоциации Circulation. Ученые установили, что главную роль играет белок HELZ2. Он регулирует ген APOB, а тот нужен для сборки белков apoВ. Из этих белков и получаются липопротеины — маленькие «грузовички», которые возят жиры и холестерин по крови. Руководитель исследования Чжао Чжан, доцент кафедры внутренних болезней, объясняет:
Эти частицы — главная причина, почему в артериях растут бляшки. HELZ2 работает как мощный рубильник: решает, сколько таких «грузовичков» попадет в кровоток.
Вот как все происходит: HELZ2 укорачивает жизнь информационной РНК (мРНК) гена APOB внутри клеток печени. мРНК — это посредник, который передает инструкцию от гена к белковому заводу. Если HELZ2 активнее, то белка apoВ получается меньше, а значит, печень выбрасывает в кровь меньше холестериновых частиц. Соавтор исследования Яо Цзян, постдок из лаборатории Чжана, говорит, что их удивило:
Раньше мы в основном смотрели, что случается с уже готовым белком apoВ. А HELZ2 вмешивается намного раньше — он решает, как долго просуществует «письмо-инструкция», до того как белок вообще начали делать.
Команда использовала масштабный генетический скрининг, который изначально разработал нобелевский лауреат Брюс Бойтлер (директор Центра генетики защиты хозяина). Ученые смотрели на мышей с необычным количеством жира в печени и нашли мутацию в гене HELZ2. Эта мутация сделала белок сверхактивным. Из-за этого мРНК APOB стала разрушаться быстрее. У мышей с такой мутацией в крови циркулировало меньше липопротеинов (и плохого холестерина ЛПНП, и триглицеридов). Они оказались лучше защищены от атеросклероза. Но с другой стороны, жир накапливался у них прямо в печени. У мышей без мутации — все наоборот.
Доктор Чжан предлагает такой образ:
HELZ2 — как ручка настройки между печенью и кровью. Крутишь в одну сторону — падает холестерин в крови, но печень жиреет. В другую — холестерин растет, а печень очищается. Именно это равновесие делает HELZ2 интересной мишенью для лекарств.
Сейчас самые ходовые таблетки от холестерина — статины. Если исследования пойдут дальше, нацеливание на HELZ2 даст другой способ снижать вредные липопротеины. А если научиться аккуратно подстраивать его активность, то можно лечить и жировую болезнь печени. Доктор Чжан подчеркивает: сама мысль, что можно управлять apoВ на уровне РНК, — это большой сдвиг в понимании холестериновой регуляции. Появляется новый рычаг и, возможно, новые инструменты.
Раньше все лекарства от холестерина (статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9) работали либо на производстве холестерина, либо на утилизации рецепторов. Они не трогали саму сборку липопротеинов внутри печени. А HELZ2 действует на раннем этапе: разрушает «инструкцию» по сборке apoВ. Это не просто уточнение деталей, а заметный сдвиг — новый принцип действия. Но пока только лабораторный результат, до клиники далеко.
Главный риск — нарушение того самого баланса. Если лекарство сильно снизит HELZ2 (чтобы вылечить жирную печень), то холестерин в крови подскочит — а это инсульты и инфаркты. Если слишком повысит HELZ2 (чтобы спасти сосуды), то печень начнет жиреть — а это цирроз. Гипотетически это может навредить людям с диабетом, ожирением или гепатитами. Регуляция обсуждается в научной среде: нужен очень точный «диммер», а не просто выключатель.
Ранее ученые выяснили, как фастфуд уничтожает мозг.