Разработка собственного дальнего тяжёлого бомбардировщика началась в Италии в середине 30-х годов, когда согласно «программе R», к 1940 году в Реджио Аеронаутика (ВВС Италии) должна была состояться поставка 3000 современных самолётов различного типа, в том числе и дальних бомбардировщиков. За это дело взялась компания «Пьяджо», ныне известная своими мотороллерами и микрогрузовиками, а тогда серьёзный итальянский авиационный производитель. Опытные образцы бомбардировщика под обозначением P. 50 были готовы в 1936—1937 годах. Однако эта модель не была принята на вооружение из-за технических недоработок, вследствие этого планировалась купить и освоить лицензионное производство американских бомбардировщиков Боинг B-17 «Летающая крепость», однако, стоимость проекта была чрезвычайно высокой для Италии, поэтому было принято решение вернуться к отечественной разработке.
Второй доработанный вариант, под обозначением P. 108, был построен в 1939 году. Первый полёт самолёт совершил 24 ноября 1939 года, принят на вооружение в июле 1941 года. Серийное производство бомбардировщиков началось в сентябре 1940 года на заводе в Понтедере, и продолжалось до сентября 1943 года. 7 августа 1941 года в катастрофе на серийном P. 108 разбился Бруно Муссолини, второй сын фашистского диктатора Бенито Муссолини, для которого это была тяжелейшая утрата.
В боевых операциях самолёт начал использоваться с июня 1942 года. На Средиземноморском театре военных действий P.108B использовался как дальний ночной бомбардировщик и морской разведчик.
P. 108 использовались крайне ограниченно: они бомбили Гибралтар (операции с аэродромов на Сардинии), Алжир и цели в Северной Африке. Самой известной операцией стал налёт на Гибралтар 28 июня 1943 года, когда шесть P. 108 сбросили бомбы на британскую военно-морскую базу. Урон был минимальным, зато один бомбардировщик потеряли — и это был невосполнимый удар для малочисленной группы.
Капитуляция Италии в сентябре 1943 года поставила крест на дальнейшем производстве P. 108. Уцелевшие машины были либо уничтожены, либо использовались немецкими люфтваффе для второстепенных задач, используя их как транспортники. Однако из-за отсутствия запчастей и сложности обслуживания эти машины быстро вышли из строя.
Всего было построено 35-40 машин всех модификаций — меньше, чем один американский завод выпускал за неделю. У самолёта было четыре модификации различного назначения:
P. 108B — самая массовая (построено 24 самолёта), бомбардировочная, модификация.
P. 108A — противокорабельный самолёт, оснащенный 102-мм орудием в нижней носовой части фюзеляжа. Был построен только один такой самолёт, хотя после успешных испытаний планировалась постройка ещё нескольких единиц.
P. 108C — пассажирский авиалайнер, имел увеличенный размах крыла и салон на 32 человека. Впоследствии авиалайнеры были переделаны в военно-транспортные самолёты с пассажировместимостью 60 человек.
P. 108T — военно-транспортная модификация, использовалась люфтваффе во время эвакуации из Крыма в 1944 году.
