Ученые нашли способ подпитывать иммунные клетки, не провоцируя развитие рака
Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обеспечили Т-клетки защищенным источником сахара, что позволило им более эффективно атаковать солидные опухоли.
Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе разработали способ обеспечить иммунные клетки источником питания, который не могут поглотить опухоли. Это значительно повысило выживаемость и эффективность борьбы с солидными опухолями в ходе доклинических экспериментов.
Метод, описанный в журнале Cell, может решить одну из основных проблем, связанных с применением CAR-T-клеток и других методов иммунотерапии при лечении солидных опухолей, в том числе рака легких, молочной железы и колоректального рака. В таких опухолях агрессивные раковые клетки часто потребляют всю доступную энергию, из-за чего иммунные клетки не могут нормально функционировать.
Опухоли подавляют иммунные атаки
«Проблема с солидными опухолями заключается в том, что иммунная система пытается бороться с раком, но опухолевые клетки поглощают ключевое питательное вещество — глюкозу — из окружающей среды, — говорит старший автор исследования доктор Маниш Бутте, профессор детской аллергологии, иммунологии и ревматологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и сотрудник Комплексного онкологического центра имени Джонсона при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. — Из-за этого Т-клетки, которые приходят, чтобы атаковать опухоль, не получают достаточно глюкозы для выработки цитокинов и уничтожения раковых клеток». Баланс между потреблением глюкозы опухолевыми клетками и недостаточным количеством глюкозы для Т-клеток — ключевая причина, по которой опухоли распространяются и ускользают от иммунной системы.
Сахар, который не усваивается опухолями
Чтобы решить эту энергетическую проблему, команда ученых нашла способ снабжать Т-клетки глюкозой, не допуская, чтобы это же топливо поступало в опухоль. Они использовали целлобиозу — натуральный сахар, содержащийся в растительной клетчатке (целлюлозе), который нетоксичен и признан безопасным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Ее часто добавляют в детское питание, напитки, конфеты и глазурь. Клетки человеческого организма и опухолевые клетки не могут расщеплять целлобиозу, но некоторые микробы и грибы могут.
Исследователи добавили в Т-клетки два грибковых белка, что позволило этим иммунным клеткам поглощать целлобиозу и превращать ее в полезную глюкозу внутри клетки. В ходе лабораторных испытаний, имитирующих среду с низким содержанием питательных веществ внутри опухолей, где уровень глюкозы может быть намного ниже, чем в здоровых тканях, модифицированные Т-клетки выживали, продолжали делиться, вырабатывали цитокины, борющиеся с раком, такие как интерферон-гамма и фактор некроза опухоли, и эффективно уничтожали опухолевые клетки. Немодифицированные Т-клетки в тех же условиях быстро теряли свою функцию.
Модифицированные Т-клетки выжили дольше
Затем команда протестировала этот подход на мышиных моделях солидных опухолей. У мышей, которым вводили Т-клетки, нацеленные на опухоль и способные использовать целлобиозу, рост опухоли замедлялся, и они жили значительно дольше, чем мыши, получавшие стандартные иммунные клетки. У некоторых мышей опухоль полностью регрессировала.
Изучив иммунные клетки внутри опухолей, исследователи обнаружили, что модифицированные Т-клетки более активны, быстрее размножаются и демонстрируют меньше признаков истощения — состояния, которое ослабляет иммунный ответ при многих видах рака.
«Мы не только показали, что глюкоза может быть лимитирующим фактором для эффективной противоопухолевой реакции, но и разработали стратегии, позволяющие обойти метаболическое «перетягивание каната» и доставить ценное питательное вещество в Т-клетки, модифицированные с помощью запатентованной системы метаболической обработки», — сказал первый автор исследования доктор Мэтью Миллер, бывший аспирант лаборатории доктора Бьютта, а ныне постдокторант Института Солка.
Эта же стратегия показала свою эффективность в работе с человеческими CAR-T-клетками, которые уже используются для лечения некоторых видов лейкемии и лимфомы. В лабораторных условиях с низким уровнем глюкозы, схожих с теми, что наблюдаются при солидных опухолях, стандартные CAR-T-клетки теряли жизнеспособность и переставали вырабатывать цитокины. Целлобиоза восстанавливала жизнеспособность CAR-T-клеток, их способность к росту, выработке цитокинов и уничтожению опухолей. В мышиных моделях CAR-T-клетки, снабженные целлобиозой, были более активны внутри опухолей и демонстрировали тенденцию к более эффективному подавлению роста опухоли.
«Выживаемость Т-клеток при минимальном уровне глюкозы стала важным сигналом того, что этот метод сработает, — говорит Бьютт. — Мы увидели, что при недостатке глюкозы модифицированные Т-клетки использовали целлобиозу для обеспечения всех основных энергетических процессов, для которых они обычно используют глюкозу. Их метаболизм выглядел здоровым и нормальным, они не испытывали дефицита питательных веществ. В целом результаты показывают, что предоставление иммунным клеткам эксклюзивного источника энергии, устойчивого к опухолям, повышает их метаболическую активность и противоопухолевую эффективность при лечении солидных опухолей».
Терапия солидных опухолей может быть эффективной
По словам исследователей, этот подход может иметь широкое применение. В настоящее время более 500 клинических испытаний по всему миру тестируют CAR-T-клетки при лечении солидных опухолей, но многие из них сталкиваются с проблемой истощения иммунных клеток и неэффективностью лечения. Команда исследователей считает, что добавление этих двух генов в сочетании с тщательно контролируемой доставкой целлобиозы может повысить эффективность многих из этих методов лечения.
«Наш метод потенциально может быть полезен практически при любой разрабатываемой терапии на основе Т-клеток для лечения солидных опухолей, — говорит Бьютт. — Это самое интересное — широкая область применения. Мы можем помочь многим исследованиям, которые уже ведутся».