Внутри наших клеток нашли фермент, без которого уборщики в легких, печени и мозге не могут повзрослеть и начинают только вредить вместо того, чтобы чинить органы.
Исследователи из онкологического центра имени Киммела при университете Джонса Хопкинса, а также их коллеги из института раковой иммунотерапии и школы общественного здоровья выяснили важную вещь. Внутри наших клеток работает один фермент, без которого целая группа иммунных клеток не может повзрослеть. Речь идет о моноцитах — это такие клетки-странники, которые плавают в крови. Когда организм получает повреждение или где-то скапливаются отработанные клетки, моноциты спешат на помощь. Они проникают в ткани и должны там превратиться в макрофагов — местных уборщиков и ремонтников. Макрофаги живут прямо в органах, чистят их от мусора, убирают погибшие клетки и не дают разгореться хаосу.
Фермент, без которого этот процесс встает, называется дезоксигипусинсинтаза, или коротко ДГС. Если его нет, моноциты все равно заходят в ткани, но дальше не развиваются. Они так и остаются недоделанными, не могут прикрепиться к нужному месту, не понимают сигналов соседей. Вместо того чтобы восстанавливать порядок, они вызывают воспаление. Ткань постепенно портится, потому что настоящие рабочие макрофаги так и не появляются.
Результаты опубликованы в журнале Nature. Ученые во главе с Эрикой Пирс, которая работает профессором в отделениях онкологии и биохимии, поставили опыты на мышах. Оказалось, что ДГС управляет единой программой созревания макрофагов в самых разных органах: в легких, печени, мозге, почках, сердце и даже в брюшной полости. Программа работает везде одинаково, независимо от ткани.
Эрика Пирс объясняет так: тканевые макрофаги жизненно важны для порядка в органах. Они убирают мертвые клетки, залечивают повреждения, поддерживают баланс. Если эти клетки не могут правильно созреть, защитные механизмы отключаются, и начинаются воспаления с болезнями.
В норме наши собственные тканевые макрофаги закладываются еще во время развития плода и потом размножаются на месте. Но если случается травма или много клеток погибает, из костного мозга подтягиваются новые моноциты. Им предстоит превратиться во взрослых макрофагов, чтобы восстановить население уборщиков. Когда ученые удалили ген ДГС в клетках миелоидного ростка (из которых получаются моноциты и макрофаги), то взрослые макрофаги в тканях не появились. Формально клетки были на месте, но у них не было ни характерных черт, ни нужных функций.
Густаво Каррисо, бывший аспирант лаборатории Пирс и первый автор статьи, говорит так:
Моноциты продолжали заходить в ткани, но все было бесполезно. Они могли проникнуть внутрь, но без ДГС не могли стать теми самыми макрофагами, которые нужны для ремонта и поддержки.
Причина сбоя — в полиамин-гипусиновом пути, который управляется этим ферментом. Ученые проверили, какие гены работают, какие белки производятся и как именно работает клеточная сборочная линия. Выяснилось: ДГС нужна для того, чтобы эффективно собирать группу белков, отвечающих за прилипание клетки к окружению, за общение с соседями и за передачу сигналов. Без ДГС макрофаги не могут произвести клейкие белки, которые удерживают их на нужном месте, и не слышат местных команд.
На снимках под микроскопом ученые увидели: у макрофагов без ДГС неправильная форма, они сидят не там, где надо. В функциональных тестах они плохо убирают мертвые клетки. В легких из-за этого накапливается сурфактант — вещество, которое помогает воздушным мешочкам не слипаться, и при этом появляются лишние воспалительные клетки. В печени после уничтожения старых макрофагов новые не восстановились, и это привело к разрыву сосудов и повреждению ткани.
Дэниел Пулстон, помощник профессора иммунологии в больнице Маунт Синай и соавтор работы, замечает:
Тканевые макрофаги участвуют в раке, заживлении ран, фиброзе и воспалительных болезнях. Поэтому этот путь может быть важен при очень многих заболеваниях, а также при старении, когда воспаление и плохая починка тканей встречаются постоянно.
Самое интересное: ДГС работает как главный внутренний регулятор созревания макрофагов, и его роль не зависит от типа ткани. Исследование связало воедино обмен веществ внутри клетки, контроль сборки белков и превращение странствующих моноцитов в долгоживущих макрофагов-домоседов.
Авторы надеются, что понимание этого механизма поможет при лечении возрастных изменений, воспалений и при разработке терапий, нацеленных на макрофаги в любых органах. В планах — найти все белки, которые зависят от ДГС, и выяснить, как этот путь ведет себя при конкретных болезнях. Ведь в одном случае надо усилить восстановление тканей, а в другом — погасить воспаление, и подходы к лечению могут быть разными.
Пирс подытоживает:
Это очень фундаментальный путь для этих клеток. Следующий важный шаг — понять, когда и в каких органах макрофаги особенно зависят от этого процесса, и в каких ситуациях полезно его усилить или наоборот подавить.
До этой работы ученые знали, что моноциты могут превращаться в макрофагов, но не понимали, какой именно молекулярный переключатель включает финальную стадию взросления. Раньше считалось, что главную роль играют сигналы из окружения ткани. Здесь же показали, что решающий фактор — внутренний фермент клетки, управляющий сборкой белков. Это заметный сдвиг: обнаружен общий для всех тканей механизм. Пока это лабораторный результат на животных, до практики далеко.
Есть потенциальный вред: если начать подавлять ДГС в организме человека, можно нарушить работу макрофагов во всех органах сразу — они перестанут убирать мусор, что вызовет воспаление и аутоиммунные реакции. Если, наоборот, усиливать ДГС у онкологических больных, можно случайно помочь раковым клеткам, ведь опухоли часто привлекают макрофагов для своей защиты. Также эксперименты на мышах не всегда переносятся на человека, и никто не знает, как поведут себя люди с природными мутациями в гене ДГС.
Слабые места метода: все опыты только на мышах; ученые удаляли ген полностью, а не пробовали лекарства; выборка маленькая (стандарт для таких работ, но для вывода «работает у всех людей» этого мало). Переносимость на человека — большой вопрос: метаболизм полиаминов у мышей и людей похож, но не идентичен.
Ранее ученые раскрыли механизм предательства иммунных клеток при раке мозга.