Мы привыкли думать, что рак - это «бунт» собственных клеток, которые начинают бесконтрольно делиться. Однако современная онкология все чаще смотрит не на сам опухолевый очаг, а на здоровые клетки организма и белки, окружающие раковую опухоль. Чтобы остановить опухолевый рост, нужно научиться перепрограммировать окружение опухоли.
Об особенностях микроокружения солидных опухолей рассказал сотрудникам НМИЦ гематологии Минздрава руководитель молодежной группы Научно-технологического университета «Сириус» Арсений Евгеньевич Южалин.
Опухолевое микроокружение - это не просто пассивный фон. Это агрессивная экосистема из иммунных клеток, фибробластов, внеклеточного матрикса (ВКМ) а также других здоровых клеток-резидентов пораженного органа. Все они способны поддерживать рост раковой опухуоли. Как же разобраться в этом хаосе? Ученые используют принцип научного редукционизма: разбивают сложную систему на простые компоненты для их предметного изучения.
Одним из открытий ученого стала модификация белков, которая раньше считалась «визитной карточкой» ревматоидного артрита. Речь о цитруллинировании - превращении аминокислоты аргинина в цитруллин под действием фермента PAD4. При ревматоидном артрите против цитруллинированных пептидов вырабатываются антитела (АЦЦП), определение которых в сыворотке крови стало золотым стандартом лечения этого заболевания. Оказалось, что PAD4 встречается в ВКМ метастазов печени. Коллаген и другие белки ВКМ становятся мишенью для цитруллинирования. Это меняет заряд белков, что может нарушать их нормальные функции и облегчать опухолевым клеткам закрепление в новом органе. Южалин показал, что PAD4 попадает в ВКМ через экзосомы, микроскопические пузырьки, которые клетки используют для обмена информацией. В опытах на трех линиях рака кишечника человека экзосомы несли в себе PAD4. Дальнейшиние исследования показали, что цитруллинирование белков ВКМ является ключевым фактором развития метастазов в печень.
В другом проекте Арсений Южалин исследовал микроокружение метастазов в головной мозг. Лечение опухолей головного мозга сталкивается с серьезными трудностями. Во-первых, это иммунопривилегированный орган, т.е. иммунная система функционирует там крайне ограниченно, чтобы не допустить нейровоспаления.
Во-вторых, в головном мозге присутствует гематоэнцефалический барьер - защитный фильтр, но если раковые клетки его преодолели, активировать против них иммунитет становится крайне сложно.
Анализ больших данных онкологических больных показал, что в мозговых метастазах резко повышена активность ферманта циклин-зависимой киназы 5 (CDK5). В отличие от «классических» CDK4/6 (против которых уже разработаны таргетные препараты для лечения рака молочной железы), CDK5 не управляет клеточным циклом. Ее родная стихия - головной мозг, где она регулирует миграцию нейронов и развитие синапсов. Но в опухолевых клетках она включается на полную мощность.
Эксперименты Южалина показали, что здоровые клетки головного мозга -астроциты, посылают злокачественным клеткам сигналы (предположительно,через такие белки, как Эмилин-1, хотя точный молекулярный механизм еще уточняется). В ответ опухолевые клетки повышают уровень CDK5, которая в свою очередь, снижает на их поверхности молекулы главного комплекса гистосовместимости I типа (MHC-I). Без них иммунная система просто не видит врага. Это как если бы преступник стер отпечатки пальцев в полицейской базе. И здесь кроется самое важное для клиники. Эксперименты показали, что подавление CDK5 - не просто теоретическая цель. Существующий ингибитор CDK5 под названием росковитин (roscovitine) возвращает молекулы MHC-I на поверхность раковых клеток метастазов в мозге.
Это означает, что препарат, уже известный фармакологии, потенциально можно перепрофилировать для лечения метастазов в центральной нервной системе. Комбинируя росковитин с иммунотерапией, можно «переучить» иммунную систему атаковать то, от чего она раньше отворачивалась.
Директор НМИЦ гематологии Минздрава России, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук Елена Николаевна Паровичникова сделала важное замечание: выживаемость онкопациентов растет не только из-за новых препаратов, но и благодаря адекватной сопроводительной терапии: новые антибиотики, алгоритмы применения самых курсов лечения, колониестимулирующие факторы.
В онкологии появилась новая реальность - феномен конкурирующей смертности. Сегодня, благодаря сопроводительной терапии и новым препаратам, онкопациенты живут годами и десятилетиями. И на этом длинном пути с ними случаются другие болезни - инфаркты, инсульты, вторичные опухоли.
Удивительный прогресс демонстрирует гематология. Если раньше лечение опухолевых заболеваний крови часто было бесперспективным, то сегодня результаты впечатляют. Например, при хроническом миелолейкозе ещё недавно умирали практически все пациенты, а теперь они живут столько же, сколько их здоровые сверстники. При лимфомах на фоне адекватной терапии полностью выздоравливают 80% больных, при лейкозах — 60%. Настоящий перелом наступил с 2000-х годов, когда в практику вошли новые таргетные препараты.
Это позволяет утверждать: опухоли кроветворной системы следует рассматривать отдельно от солидных форм рака - и подходить к ним принципиально иначе. Но есть и общие вызовы. Одно из грозных осложнений после трансплантации костного мозга - реакция «трансплантат против хозяина» с фиброзом легких. Возможно, опыт по регуляции ВКМ, накопленный в солидной онкологии, поможет и здесь.
Специалисты НМИЦ гематологии Минздрава России выразили надежду на совместную работу с Арсением Южалиным из Сириуса в области разработки новых методов диагностики и таргетной терапии гематологических заболеваний.