Выяснилось, что APOE2 помогает нейронам чинить повреждённую ДНК, сохранять ядерный каркас и сопротивляться сенесценции, тогда как APOE4

Выяснилось, что APOE2 помогает нейронам чинить повреждённую ДНК, сохранять ядерный каркас и сопротивляться сенесценции, тогда как APOE4 делает нейроны хрупкими.

Дальше сплошная молекулярщина...👨‍🔬🤦‍♂️

Аполипопротеин Е всегда считался секретируемым транспортным белком, как он вдруг стал ДНК-протектором?

В классическом сценарии APOE продуцируется во внеклеточное пространство астроцитами, образует липопротеиновые частицы и взаимодействует с рецепторами (LDLR, LRP1 и др.) на нейронах.

Однако, давно известно, что при стрессе, старении, повреждении нейроны включают экспрессию APOE - внутриклеточно!

Значит, существует интранейрональный пул APOE, который физически находится внутри клетки. Он потенциально может взаимодействовать с ядерными структурами.

Три гипотезы.

1️⃣Наиболее вероятная: APOE влияет на ядро через сигнальный путь: после того, как APOE свяжется с LRP1, его внутриклеточный домен (ICD) отщепляется и транслоцируется в ядро, где регулирует транскрипцию генов, связанных с репарацией ДНК и клеточным циклом.

В эксперименте у APOE2 носителей выявлено изменение экспрессии BRCA1, CDK1, PLK1, TOP2A.

APOE4 связывается хуже и диссоциирует иначе.

2️⃣Некоторые секретируемые белки (FGF1, FGF2, некоторые цитокины) могут после интернализации ретроградно транспортироваться в ядро - через эндосомы, Гольджи и ядерные поры. Если APOE интернализуется рецептором и не полностью деградирует в лизосомах, теоретически он может добраться до ядра, особенно в условиях стресса, когда ядерные поры становятся более проницаемыми.

Прямых доказательств для APOE пока нет, но для APOA1 (другой аполипопротеин) ядерная локализация описана.

3️⃣ Даже не входя в ядро, APOE может регулировать доставку липидов к ядерной оболочке и хроматину. Липидный состав ядерной мембраны и ламины критически важен для стабильности.

***

Авторы осторожны. Их модель — APOE2 создаёт глобальный клеточный контекст, благоприятный для репарации ДНК и подавления сенесценции, но не уточняют, где именно физически находится APOE.

Но у них их есть данные, что рекомбинантный APOE2, добавленный в культуральную среду, защищает APOE4 нейроны от облучения. Это доказывает, что внеклеточный APOE2 может запускать сигнальные каскады, которые в итоге меняют ядерную биологию. То есть гипотеза 1 (сигнальный через LRP1) работает точно.

Конечно, есть ограничения исследования, ведь это модели, а не взрослый мозг.

***

Почему такая разница между APOE2 и APOE4? Всего 2 аминокислотные замены радикально меняют структуру белка.

APOE2 имеет нарушенную связь с LDLR (рецептором ЛПНП, типа плохим холестерином). Хуже в 50-100 раз! Есть даже соответствующее редкое заболевание, но оно возникает только у 1-5% гомозигот при избыточном ожирении, диабете и нарушении гормонов.

APOE3 - оптимум

APOE4 - имеет более открытую структуру, склонен к протеолизу и агрегации, хуже связывает жиры.

Всё это пока фундаметальная наука, далёкая от практической реализации, хотя уже сейчас понятно, что можно воздействовать растворимыми формами APOE2.