Атеросклероз (от греч. athere — кашица, sklerosis — уплотнение) —хроническое полиэтиологическое заболевание, характеризующееся поражением артерий эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового отложения липидов в интиме и реактивного разрастания соединительной ткани, проявляющееся сужением просвета сосудов и нарушением кровоснабжения тканей. Атеросклероз поражает артерии крупных и средних размеров мышечного (коронарные, каротидные, бедренные) и эластического типов (аорта, подвздошные артерии).
В развитии атеросклероза первостепенная роль принадлежит изменениям со стороны эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки.
Морфогенез атеросклероза: патоморфологические этапы
1. Жировые полоски — представляют собой скопление в субэндотелии крупных пенистых клеток (источник — макрофаги), не выступают в просвет и не мешают кровотоку, не вызывают клиническую симптоматику, исходом является обратное развитие или переход в фиброзную бляшку. Могут быть с момента рождения.
2. Фиброзная бляшка — состоит из капсулы (эндотелиоциты, ГМК, соединительная ткань) и некротического ядра (клеточный детрит, холестерин, пенистые клетки (источник — ГМК). Фиброзные бляшки характеризуются эксцентричным ростом, приводят к сужению просвета сосуда, препятствуют кровотоку, клинически могут проявляться симптомами ишемии тканей.
3. Комплексные нарушения атеросклеротической бляшки:
-кальцификация бляшки — в результате отложения кальцинатов сосудистая стенка становится жесткой и ригидной;
-разрыв бляшки — повреждение покрышки приводит к обнажению тканевого фактора и запуску свертывающей системы крови по внешнему пути, тромбообразованию на поверхности атеросклеротической бляшки, что приводит к увеличению ее размеров и уменьшению просвета сосуда;
-кровоизлияние в бляшку — при повреждении vasa vasorum сосудистой стенки образуется гематома, что приводит к увеличению размеров бляшки и уменьшению просвета сосуда;
-фрагментация бляшки — повреждение покрышки приводит к отрыву компонентов бляшки и формированию эмбола;
-формирование аневризмы сосуда — давление бляшки на стенку сосуда приводит к снижению эластичности сосуда и его дилатации.
Атеросклероз — полиэтиологичное заболевание. Наибольшее значение имеют факторы риска развития атеросклероза (в настоящее время насчитывают более 200 факторов). Выделяют две основные группы факторов риска: немодифицируемые: наследственность, возраст (мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет), пол (мужской); и потенциально модифицируемые (дислипопротеинемия, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, избыточная масса тела).
Наследственная предрасположенность к атеросклерозу. Ее роль в атерогенезе подтверждается:
-Популяционно-статистическими исследованиями, так, установлены четкие различия в распространении заболевания внутри разных этносов - коренные жители Северных районов РФ редко страдают атеросклерозом (генетическая устойчивость); скандинавы, живущие примерно на той же широте, являются одной из самых подверженных популяций.
-Семейным характером распространения атеросклероза (выявляется у 2-х и более родственников в семье, обычно в близком возрасте и с поражением одних и тех же сосудистых областей; риск развития атеросклероза наиболее высок, если оба родителя страдали сердечным заболеванием или умерли от сердечного приступа в возрасте до 50 лет).
Нерациональное (атерогенное) питание:
- избыток в рационе продуктов, богатых животными жирами и холестерином (икра, мозги, яйца, шоколад, сливочное масло и др.),
- дефицит растительных жиров,
- недостаток витаминов (прежде всего - А, С, Е), а также избыток углеводов (углеводы расщепляются до глюкозы, глюкоза метаболизируется до АКоА, являющегося субстратом для синтеза холестерина и липидов).
Стресс. Атеросклероз чаще встречается:
- в развитых странах мира, чем в развивающихся,
- у жителей городов, чем у жителей села,
- у лиц умственного труда, чем у лиц, занимающихся физическим трудом,
- у людей, по роду деятельности чаще находящихся в стрессовой ситуации- водители, авиадиспетчеры, шахтеры, хирурги, реаниматологи, врачи скорой помощи.
Пол. Мужчины заболевают гораздо чаще (риск развития атеросклероза у мужчин в 3-4 раза выше, чем у женщин) и раньше (в среднем на 10 лет). Это связано с «защитным» действием эстрогенов (женские половые гормоны) у женщин → к более высокому уровню защитных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Начиная с 35 лет у мужчин значительно повышается риск развития атеросклероза и его осложнений. Заболеваемость среди женщин резко возрастает после наступления менопаузы и к 60 годам почти равняется таковой у мужчин.
Возраст. Вероятность развития заболевания возрастает в течение всей жизни, но максимальна: у мужчин - старше 45 лет и у женщин - старше 55 лет.
Потенциально модифицируемые факторы риска
Дислипопротеинемия — количественные и качественные нарушения состава липопротеинов крови, характеризующиеся повышением содержания в крови холестерина и нарушением соотношения ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). ЛПНП способствуют переносу холестерина из кровотока в ткани. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки. ЛПВП удаляют избыточный холестерин из тканей и из кровотока и «возвращают» его в печень. Повышение уровня ЛПНП и снижение уровня ЛПВП является доказанным фактором риска возникновения и развития атеросклероза. Лабораторные критерии дислипопротеинемии: Концентрация холестерина в крови более 5,2 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 3 (КА = холестерин общий – холестерин ЛПНП / холестерин ЛПВП), соотношение апопротеинов: АпоВ/АпоА более 0,3.
Артериальная гипертензия (АГ) повышает риск развития атеросклероза в 3–4 раза (имеет значение повышение как систолического артериального давления, так и диастолического артериального давления). Артериальная гипертензия - ее роль в развитии атеросклероза:
-механическое повреждение интимы сосуда из-за ускорения скорости кровотока, усиления завихрения и повышения числа разрушаемых тромбоци-тов;
-спазм сосудов - ведет к сдавлению vasa vasorum и, следовательно, к нарушению оттока липидов из интимы и меди; стимулирует пролиферацию ГМК (гладкомышечные клетки) стенки сосуда.
Курение - даже умеренное курение (до 15 сигарет в день) повышает риск развития атеросклероза в 2 раза. Наибольшее повреждающее действие оказывает никотин.
Гормональные нарушения, болезни обмена веществ. Некоторые эндокринные нарушения (патология желез внутренней секреции (ЖВС) оказывает весьма существенное влияние на развитие атеросклеротического процесса):
-СД - примерно через 10 лет от начала заболевания у 75% больных (несмотря на возраст) обнаруживаются атеросклеротические изменения.
-Гипотиреоз (гипофункция щитовидной железы) - тормозится липолиз (нарушается окисление ХС), вследствие чего накапливаются жиры и эндогенный ХС (нарушается удаление из крови).
-Холестаз - в составе желчи в плазму крови в избытке поступает ХС.
Ожирение. Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что атеросклероз «шагает рука об руку с ожирением». Особенно опасно андроидное - с преобладанием висцерального (внутри брюшной полости) над подкожным расположением жира. Ожирение ведет (независимо от причин возникновения) к ↑ уровня атерогенных липопротеидов в крови (особенно ЛПОНП) и очень часто к ↓ количества ЛПВП.
Предполагаемый механизм роли в атеросклерозе — развитие дисфункции эндотелия в результате гемодинамического стресса.
Патогенез атеросклероза (атерогенез). Стадии атерогенеза (происходят в сосудистой стенке):
1) дисфункция эндотелия;
2) проникновение и модификация липопротеинов;
3) проникновение и активация лейкоцитов;
4) миграция, пролиферация, секреция ГМК.
1-я стадия — дисфункция эндотелия (является пусковой). Действие факторов риска приводит к повреждению и дисфункции эндотелия (нарушение его барьерной функции, нарушение антитромботической активности, изменение тонуса сосудистой стенки, изменение миграции и пролиферации ГМК). Известно, что в ответ на повреждение клетки эндотелия и гладких мышц начинают продуцировать цитокины (IL-1-в и TNF-a), хемоаттрактанты: - моноцитарный хемотаксический протеин (MCP-1), IL-8, белок-10, индуцируемый интерфероном и др. Повышается адгезивность эндотелия. Так, например, показано, что в воспалительном процессе сосудистой стенки принимают участие основные наборы молекул адгезии лейкоцитов (МАЛ). МАЛ обеспечивают адгезию Т-лимфоцитов, моноцитов, и диапедез их в субинтимальныеслои с последующей активацией и повреждением, захват и облегчение модификации частиц липопротеинов. Данный процесс результируется увеличением КИМ - одного из важнейших биомаркеров АС. При повреждении эндотелия макрофаги, дендритные клетки и Т-лимфоциты усиленно мигрируют в артериальную стенку. Свободные антигены, цитокины, факторы роста и хемокины проходят в медию через малые медиальные каналы между интимой и медией и становятся причиной дополнительной направленной миграции туда лейкоцитов из кровотока, что содействует росту атеромы. Увеличение атеросклеротической бляшки дополнительно происходит посредством миграции клеток через систему собственных сосудов (vasavasorum). Факторы роста, секретированные лейкоцитами медии и атеросклеротической бляшки, стимулируют пролиферацию vasa vasorum, реваскуляризацию адвентиции и поступление большего количествановых клеток из кровотока в наружную и среднюю оболочки артерии. При этом медиа, служащая основой атеромы, может повреждаться, что способствует нарушению ее барьерной функции, поступлению антигенов с последующей презентацией их Т-хелперам.
2-я стадия — проникновение и модификация липопротеинов, на этой стадии происходят следующие события:
-повышение проницаемости эндотелия способствует транспорту ЛПНП в интиму (особенно при повышении их концентрации в сыворотке) и связыванию липопротеинов с компонентами сосудистой стенки; Попав в интиму, ЛПНП преимущественно накапливаются в субэндотелиальном пространстве, связываясь с компонентами внеклеточного матрикса - протеогликанами. Такое «удержание» ЛПНП - увеличивает время их пребывания в сосудистой стенке. Под действием моноцитарного колониестимулирующего (M-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего (GM-CSF), моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1) и других факторов, секретируемых эндотелиальными клетками, происходит преобразование моноцитов, проникнувших в эндотелий, их дифференциация и пролиферация.
Модификация ЛПНП под влиянием активных форм кислорода (из эндотелиоцитов, позднее — из макрофагов и нейтрофилов), глюкозы (при сахарном диабете); Активные кислородные радикалы (АКР), вырабатываемые активированными лейкоцитами, воздействуют на ЛПНП, вызывая их окислительную модификацию. У больных диабетом со стойкой гипергликемией происходит гликозилирование ЛПНП, в результате чего они приобретают антигенные свойства, провоцирующие воспаление.
-модифицированные ЛПНП избыточно поглощаются моноцитами и являются хемоаттрактантами для лейкоцитов.
3-я стадия — проникновение и активация лейкоцитов. В эту стадию происходит привлечение лейкоцитов в интиму (под влиянием модифицированных ЛПНП, цитокинов (интерлейкин 8 — ИЛ-8) из активированных эндотелиоцитов, продуктов гидролиза фосфолипидов (окисленные жирные кислоты) из ЛПНП, в результате повышения экспрессии адгезивных молекул для лейкоцитов на эндотелии). Моноциты превращаются в макрофаги, которые, захватывая ЛПНП, превращаются в пенистые клетки. Лейкоциты начинают синтезировать фактор некроза опухоли — α (ФНО-α), что приводит к гибели пенистых клеток путем апоптоза с освобождением кристаллов холестерина и формированием некротического ядра атеросклеротической бляшки. мЛНПН стимулируют активацию гуморального иммунитета и образование аутоантител, преимущественно Ig класса G. В результате соединения мЛНПН с антителами образуются иммунные комплексы (ИК), которые сильнее, чем мЛПНП в отдельности оказывают проатерогенный эффект, потенцируя усиленное образование пенистых клеток и продукцию провоспалительных цитокинов. Показано, что избыток ИК коррелирует с утолщением стенки сосуда (системой медиа/интима).
4-я стадия — миграция, пролиферация, секреция ГМК: под воздействием факторов роста из макрофагов, пенистых клеток и эндотелиоцитов (ИЛ-1, ФНО-α, трансформирующий фактор роста — β, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, снижение концентрации NO) происходит миграция гладкомышечных клеток в субэндотелий. Происходит пролиферация ГМК с изменением фенотипа с сократительного на синтетический (синтез волокон соединительной ткани) и захват ими модифицированных ЛПНП, в результате ГМК трансформируются в пенистые клетки. На данной стадии происходит формирование атеросклеротической бляшки (фиброзная покрышка (ГМК, волокна соединительной ткани) и некротическое ядро (погибшие пенистые клетки, кристаллы холестерина)). Окисленные ЛПНП могут стимулировать клеточную смерть по типу апоптоза, что играет важную роль в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки. Клетки гладких мышц мигрируют в интиму из медуллярного слоя, увеличивая толщину интимы. Пролиферируя, ГМК образуют внеклеточный матрикс, обеспечивая его накопление в растущих атеросклеротических бляшках с формированием фиброзно-липидных образований. В результате пристеночного тромбообразо-вания, пролиферации ГМК и фибринизации, липидные полосы могут преобразоваться в фиброзные бляшки через несколько месяцев. Формируются так называемые фиброзные капсулы, состоящие из небольшого количества клеток, окружающих богатое липидами ядро, содержащее модифицированные разрушенные, нежизнеспособные клетки, IL-1, ЛПНП. Данный процесс называется липосклерозом. На ранних стадиях бляшка растет по направлению вдоль стенки сосуда и может не обнаруживаться на ангиографии на этой стадии. Завершающая стадия - атерокальциноз, характеризуется отложением солей кальция, ростом бляшки и значительной обтурацией сосуда. Просвет сосуда сужается, кровоток нарушается, вызывая ишемию тканей. Прочность бляшки определяется внеклеточным матриксом, из которого состоит фиброзная оболочка, отделяющая тромбогенное содержимое от присутствующих в крови субстратов коагуляции. Находящиеся в микротромбах активированные тромбоциты выделяют мощные факторы, которые вызывают новую волну миграции и пролиферации гладкомышечных клеток. К числу таких факторов относится TGF-в и гепариназа. Последняя разрушает гепарансульфат - полисахарид внеклеточного матрикса (ВМ), который в нормальных условиях ингибирует миграцию и пролиферацию ГМК. Тромбоцитарный фактор роста и TGF-в - стимулируют образование интерстициального коллагена клетками гладких мышц, а IFN-y ингибирует синтез коллагена этими клетками. Под действием ММР, активно вырабатываемых пенистыми клетками, происходит деградация коллагена и эластина. В результате прочность фиброзной оболочки снижается, и увеличивается вероятность ее разрыва. При разрыве оболочки бляшки и выходе молекул, обладающих прокоагулянтными свойствами, образуется тромб, закрывающий просвет артерии. У пациентов с АС происходит изменение состояния системы гемостаза, развивается гиперкоагуляционное состояние, снижается фибринолитический и антикоагулянтный потенциалы. Причем наибольшая степень нарушений выявлена при прогрессирующем течении заболевания.
Клинические проявления атеросклероза зависят от вида атеросклеротических бляшек.
Выделяют стабильные бляшки: толстая покрышка, разрывы не характерны, постепенно сужают просвет сосуда, приводя к ишемии тканей (ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия), ишемия центральной нервной системы (ЦНС)); и уязвимые бляшки: крупное ядро, тонкая покрышка, много лейкоцитов, кровотоку препятствуют мало, часто разрываются, приводя к острым осложнениям (при разрыве происходит обнажение тканевого фактора с активацией гемостаза и развитием тромбоза (клиника острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта), при фрагментации бляшки — развитие эмболии сосудов (клиника острой почечной недостаточности, ишемического инсульта)); при снижении эластичности стенки сосуда происходит истончение и растяжение стенки с формированием аневризм (аневризма аорты). Наиболее часто атеросклеротические бляшки формируются в области деления сосудов (в области бифуркации брюшного отдела аорты, бифуркации подвздошных сосудов, в коронарных сосудах, грудном отделе аорты, бедренных артериях, сонных артериях, позвоночных, мозговых).
Принципы терапии и профилактики атеросклероза
1. Этиотропный (снижение эффектов факторов риска):
-рациональное диетическое питание, направленное на коррекцию нарушений липидного обмена и снижение избыточной массы тела;
- физическая активность, борьба с гиподинамией;
- отказ от курения;
- отказ от злоупотребления алкоголем;
- по возможности устранение отрицательных психоэмоциональных воздействий;
- профилактика и лечение артериальной гипертензии и сахарного диабета.
2. Патогенетический:
1) гиполипидемические мероприятия (применение лекарственных препаратов) —статины (снижение активности ферментов синтеза холестерина (3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзимА-редуктаза)), фибраты (повышение активности липопротеинлипазы), секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и ее производные;
2) нормализация активности системы гемостаза — антикоагулянты, антиагреганты, фибринолитики;
3) антиоксиданты, цитопротекторы.
3. Симптоматический — хирургическая коррекция последствий (ангиопластика, шунтирование).
При подготовке к данной теме использовала следующие источники литературы:
1. Руководство к практическим занятиям по дисциплине Патология. Патофизиология для обучающихся медико-профилактического факультета : учебное пособие / М. В. Осиков, М. А. Ильиных, Л. В. Воргова, И. Г. Зорина. — Челябинск : ЮУГМУ, 2023. — 252 с.
https://e.lanbook.com/book/379406
2. Руководство к лабораторным занятиям по патологической физиологии для студентов стоматологического факультета : учебно-методическое пособие : в 2 частях / Л. Е. Беляева, С. С. Скринаус, А. Г. Генералова [и др.]. — Витебск : ВГМУ, 2021 — Часть 2 — 2021. - 184 с.
https://e.lanbook.com/book/326216
3. Патология: типовые нарушения обмена веществ. Курс лекций : учебное пособие / Г. П. Макшанова, Л. А. Шалякин. — Кемерово : КемГМУ, 2022. — 129 с.
https://e.lanbook.com/book/275864
4. Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты патогенеза : монография / Е. П. Турмова, Е. В. Маркелова, Е. А. Чагина [и др.] ; под редакцией Е. В. Маркеловой. — Владивосток : ТГМУ, 2017. - 123 с. https://e.lanbook.com/book/309536