Нуклеосомы — основные «катушки» упаковки ДНК — почти всегда находятся в искаженном состоянии, а не в аккуратной и стабильной форме, как считалось десятилетиями. Именно через такие микроскопические изменения, как выяснили ученые, клетка регулирует работу генов — а значит, управляет развитием, реакцией на внешние раздражители и даже возникновением болезней.
Нуклеосома — базовая структура хроматина, из которого состоят хромосомы, — долго считалась относительно простой: около 147 пар оснований ДНК намотаны на белковый «каркас» из небольших ядерных белков (гистонов), формируя компактную упаковку генетического материала. В такой модели нуклеосомы рассматривались скорее как препятствия: они мешали белкам, регулирующим гены, добраться до ДНК. Вот почему ученые полагали, что активность генов определяется конкуренцией — либо ДНК «закрыта» нуклеосомой, либо «открыта» для работы.
Правда, данные, накопленные за последние годы, показали, что все гораздо сложнее. В частности, исследователи обнаружили нестандартные формы нуклеосом — например, неполные структуры без части гистонов или временно «размотанные» участки ДНК. Эти состояния трудно изучать, потому что существующие методы либо разрушают структуру хроматина, либо не позволяют увидеть детали на уровне отдельных молекул.
Авторы новой научной работы, опубликованной в журнале Nature, разработали метод под названием IDLI. Он позволяет буквально просканировать отдельные волокна хроматина и определить, какие участки генома закрыты белками, а какие доступны. Для этого исследователи использовали фермент, помечающий открытие участки ДНК, а также секвенирование ее длинных фрагментов. Последнее может фиксировать эти метки на уровне одной молекулы. Полученные данные затем проанализировали с помощью машинного обучения и реконструировали структуру нуклеосом с высокой точностью.
Результат оказался неожиданным: более 85 процентов нуклеосом в стволовых клетках мышей имели «искаженную» структуру, из-за чего участки ДНК внутри них становились доступными. Это означает, что нуклеосома — не жесткая катушка, а динамическая структура, способная частично «раскрываться» в разных местах.
Ученые также обнаружили, что такие искажения не случайны. Они зависят от типа клеток, активности генов и присутствия специальных белков — транскрипционных факторов. Эти белки могут напрямую деформировать нуклеосомы, облегчая доступ к нужным участкам генома. Например, факторы CTCF, SOX2 и FOXA2 изменяют структуру нуклеосом в местах, где связываются с ДНК, тем самым влияя на работу генов.
Также выяснилось, что эти структурные изменения программируются по мере развития организма. При дифференцировке клеток и даже в зрелых тканях нуклеосомы демонстрировали характерные паттерны искажений, связанные с функцией конкретной клетки.
Работа меняет базовое представление о том, как устроена упаковка ДНК в клетке. Вместо статичной структуры оказалась гибкая система, где нуклеосомы постоянно меняют форму. Именно эти изменения становятся важным механизмом регуляции генов. В перспективе открытие может помочь больше узнать о развитии болезней, включая рак, а также открыть новые подходы к управлению активностью генов.