Ozempic, Wegovy и Mounjaro уже изменили жизнь миллионов людей с диабетом и лишним весом. Но у этих препаратов есть проблема: пептиды быстро разрушаются в организме, поэтому их приходится колоть еженедельно. Учёные из Университета Юты нашли способ сделать такие лекарства стабильнее и долговечнее — с помощью крошечного фермента, который замыкает молекулу в прочное кольцо.
Фермент называется PapB. Это radical SAM-энзим, который в природе помогает бактериям создавать сложные пептиды. Команда под руководством Вахе Бандаряна обнаружила, что PapB может работать без привычной «лидерной» последовательности аминокислот, которая раньше сильно ограничивала его применение. Он просто берёт линейный пептид и соединяет его концы тиоэфирной связью, превращая в стабильную макроциклическую структуру.
В экспериментах учёные взяли три разных аналога GLP-1 (того же класса, что и семаглутид в Ozempic) и полностью превратили их в кольцевые формы. Фермент работал даже с нестандартными аминокислотами, которые используются в современных препаратах. Полученные кольцевые пептиды гораздо устойчивее к протеазам — ферментам, которые обычно быстро разрезают лекарство на части.
«Кольцевые пептиды живут дольше, лучше взаимодействуют с рецепторами и меньше разрушаются в организме, — объясняет соавтор Карстен Истман. — Мы добавляем чистый, поздний этап модификации, который можно применять уже к готовым молекулам большого фармы».
Это особенно важно для GLP-1-препаратов. Линейные пептиды разрушаются за минуты или часы, поэтому их приходится модифицировать химически или вводить часто. Кольцевая форма может значительно увеличить время действия — возможно, до одного укола в месяц или даже реже.
Пока это лабораторный proof-of-concept. Фермент PapB успешно работал в пробирке, но до клинических препаратов ещё далеко. Однако авторы уже основали компанию Sethera Therapeutics, чтобы двигать технологию дальше. Они называют её pMCP-платформой — plug-and-play инструментом для создания следующих поколений пептидных лекарств.
Если метод масштабируют, это может коснуться не только препаратов для похудения и диабета, но и многих других пептидных терапий — от онкологии до гормональных нарушений. Простой ферментативный шаг вместо сложной химии — это и дешевле, и экологичнее, и точнее.
Источник: Jacob K. Pedigo, Karsten A. S. Eastman, Vahe Bandarian et al. Leader-Independent C-Terminal Modification by a Radical S-Adenosyl-l-methionine Maturase Enables Macrocyclic GLP-1-Like Peptides. ACS Bio & Med Chem Au 5(6): 1007–1015 (2025). https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.5c00152
Что для вас значит родной город? Ответьте в нашем анонимном опросе!