Он был четвёртым ребёнком в обедневшей семье торговца скобяными изделиями и проповедника без сана, и его полное имя при рождении звучало как Джером Клэп Джером. Второе имя, Клапка, появилось позднее — в честь венгерского эмигранта и друга отца, генерала Дьёрдя Клапки. Детство будущего писателя омрачили неудачные инвестиции отца в горнодобывающую промышленность и частые визиты кредиторов, которые позже будут ярко описаны в его автобиографической книге «Моя жизнь и эпоха».
Юный Джером мечтал стать политиком или литератором, но смерть родителей в 1872 году, когда ему едва исполнилось тринадцать, заставила его прервать обучение. Четыре года он проработал в железнодорожной компании, собирая уголь, рассыпанный вдоль путей. Затем была попытка стать актёром под псевдонимом Гарольд Крайтон — три года безуспешных скитаний с низкобюджетной труппой, полного безденежья и костюмов, сшитых за собственный счёт. Позже он с юмором опишет это время в новелле «На сцене и за сценой», которая в 1885 году наконец принесла ему первый успех.
Однако настоящая слава ждала его впереди. 21 июня 1888 года Джером женился на Джорджине Элизабет — Этти, как он её называл. Медовый месяц пара провела на небольшой лодке по Темзе, и это путешествие вдохновило писателя на создание самого знаменитого его произведения — повести «Трое в лодке, не считая собаки». Книга, напечатанная в 1889 году, имела оглушительный успех: за первые двадцать лет по всему миру было продано более миллиона экземпляров, а количество зарегистрированных на Темзе лодок выросло на пятьдесят процентов. Финансовое благополучие позволило Джерому целиком посвятить себя творчеству, хотя повторить успех своей главной книги он так и не смог.
Писатель пробовал себя в журналистике, редактировал сатирический журнал «Лентяй», основал издание «Сегодня», путешествовал по Германии и даже посетил Россию, впечатления от которой описал в статье «Русские, какими я их знаю». Первая мировая война стала для него ужасным ударом. В 56 лет он пытался уйти добровольцем на фронт, но получил отказ и устроился водителем скорой помощи во французскую армию. В 1918 году он побывал в Архангельске как корреспондент «Таймс». Вернувшись домой, он был неузнаваем: секретарь писал, что «старый Джером ушёл», а на его месте «сломленный человек».
В 1926 году Джером издал мемуары «Моя жизнь и эпоха» и вскоре получил звание почётного жителя района Уолсолл. В июне 1927 года по пути из Девона в Лондон у него случился инсульт, а 14 июня он скончался в больнице Нортгемптона. Сегодня он покоится на кладбище Церкви Святой Марии в Юэлме, Оксфордшир, рядом с женой, падчерицей и сестрой. Своих прямых потомков он не оставил, но оставил миру вечный смех сквозь слёзы, лёгкую грусть и неувядающее очарование реки, по которой всё ещё плывут трое друзей — не считая, разумеется, собаки.