Редкие вариации в кодирующих генах при ОКР указывают на наличие общих генов с другими психическими расстройствами

Редкие вариации в кодирующих генах при ОКР указывают на наличие общих генов с другими психическими расстройствами.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Анализ показал, что примерно 470 аутосомных генов могут влиять на риск развития ОКР за счет редких генетических вариантов. Ген CHD8 достиг общегеномной значимости (q < 0,05). Мета-анализ с данными по хроническим тикозным расстройствам (ХТР) выявил дополнительные гены риска, включая CELSR3 (q < 0,05), QRICH1 и WWC1 (q < 0,1). Мы наблюдали значительное генетическое перекрытие между ОКР, расстройством аутистического спектра (РАС) и задержкой развития: 33% генов, ассоциированных с РАС при FDR < 0,1, показали связь с ОКР (p < 0,001), а 36% продемонстрировали возможные ассоциации в общей генетической архитектуре ОКР-ХТР (p < 0,001), однако перекрытие по редким вариантам с генами риска биполярного расстройства и шизофрении было минимальным. Мы также обнаружили, что гены, регулируемые CHD8, были обогащены ассоциациями как с редкими, так и с распространенными вариантами при ОКР.

ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ: В этом крупнейшем на сегодняшний день исследовании редких кодирующих вариантов при ОКР мы подтверждаем, что CHD8 является первым геном риска, связанным с редкими вариантами и достигшим общегеномной значимости; показано, что гены-мишени CHD8 могут нести риск развития ОКР как за счет редких, так и распространенных вариантов; и идентифицированы многочисленные дополнительные гены и пути, вовлеченные в формирование риска. В совокупности полученные данные свидетельствуют о том, что ОКР имеет значительно большее генетическое сходство с расстройствами нейроразвития, чем с психическими заболеваниями взрослого возраста, что уточняет нейроразвивающую модель ОКР и определяет направления для будущих механистических и клинических исследований.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

· Вопрос: Как редкие генетические варианты влияют на риск развития ОКР и в какой степени они перекрываются с вариантами, связанными с хроническими тикозными расстройствами (ХТР) и другими состояниями нейроразвития?

· Результаты: Секвенирование экзомов 6071 пациента с ОКР продемонстрировало значительное обогащение редких повреждающих вариантов в эволюционно консервативных генах, а CHD8 стал первым геном риска ОКР, достигшим общегеномной значимости. Профили редких вариантов при ОКР и ХТР соответствовали таковым при расстройствах нейроразвития, но не при психических заболеваниях взрослого возраста, что указывает на общие нейроразвивающие пути.

· Значение: Эти данные уточняют нейроразвивающую генетическую архитектуру ОКР, идентифицируют CHD8 как ключевой путь риска и выявляют перекрытие с ХТР и другими состояниями.