Суть. Ученые описали цепочку патологических событий, которые приводят к гибели нейронов даже спустя несколько дней после ишемического инсульта. Это связано с образованием перекиси водорода и накоплением аномального количества коллагена 1-го типа, что вызывает дальнейшую потерю нейронов. Разработанное исследователями вещество KDS12025, которое блокирует воздействие перекиси водорода, в доклинических моделях на мышах и макаках помогло остановить патологический процесс. Его применение способствовало сохранению функций нейронов и восстановлению нарушенных движений.
Что особенного. У мышей препарат помогал, даже если лечение начинали через два дня после инсульта, в то время как большинство уже имеющихся и разрабатываемых методов лечения инсульта эффективны лишь в течение первых часов с момента начала заболевания.
Контекст и описание исследования:
При инсульте часть мозга теряет кровоснабжение, в результате чего сразу гибнет большое количество нейронов. Однако повреждение не заканчивается в первые часы. Авторы нового исследования, опубликованного в Cell Metabolism, раскрыли один из механизмов этого процесса. После ишемии в астроцитах (клетки, поддерживающие функции нейронов) резко растет уровень перекиси водорода — активной формы кислорода.
Этот сигнал переключает обмен астроцитов и запускает синтез коллагена 1-го типа — белка, которого в здоровом мозге обычно мало. Коллаген участвует в формировании глиального барьера вокруг повреждения, активирует интегриновые рецепторы нейронов и вызывает их гибель.
Исследователи использовали культуры клеток, фототромботическую модель инсульта у мышей и яванских макак. После инсульта у мышей перекись водорода в астроцитах появлялась уже в первые минуты, а признаки окислительного стресса сохранялись до трех дней. Коллаген 1-го типа накапливался позже, вместе с формированием глиального барьера, фиброзного рубца, потерей нейронов и нарушением работы конечностей.
С помощью генной инженерии у мышей подавляли в астроцитах гены Col1a1 и Fut8, связанные с образованием коллагена, что уменьшало накопление коллагена, рубцевание, гибель нейронов и двигательный дефицит. Получив подтверждение гипотезы о роли коллагена 1-го типа в этом процессе, исследователи решили заблокировать весь каскад патологических реакций, начав с инактивации перекиси водорода с помощью KDS12025.
Результаты:
KDS12025 дал такой же эффект, как и блокировка синтеза коллагена 1-го типа: снижал коллагеновый барьер, сохранял электрическую активность нейронов и улучшал движения у мышей. При сравнении с эдаравоном (синтетическим антиоксидантом, используемым для борьбы с окислительным стрессом) препарат KDS12025 работал при меньшей дозе и сохранял эффект при более позднем введении.
У макак выборка была маленькой: четыре животных получили контрольное лечение, три — KDS12025. У первой группы к 14-му дню уменьшались отек и объем повреждения по магнитно-резонансной томографии, лучше выглядели проводящие пути и снижались неврологические нарушения. В тесте захвата еды животные после лечения успешно выполняли все 10 из 10 попыток, тогда как без лечения паралич мешал хватанию.
Вывод. В работе показан механизм отсроченного повреждения после инсульта: перекись водорода в астроцитах запускала синтез коллагена 1-го типа, а он участвовал в гибели нейронов и формировании рубца. Вещество KDS12025 выглядит сильным кандидатом для дальнейших исследований, но требует еще длительного цикла изучения.