Группа ученых из Стэнфордского университета и их международные коллеги обнаружили генетические особенности, которые могут снижать эффективность популярных лекарств от диабета второго типа и ожирения. Речь идет о препаратах из класса агонистов рецепторов ГПП-1, к которым относятся широко известные «Оземпик» и «Вегови». Согласно результатам исследования, опубликованного в журнале Genome Medicine, примерно каждый десятый человек является носителем определенных вариантов гена PAM, вызывающих устойчивость к гормону глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1).
В ходе десятилетней работы, включавшей эксперименты на мышах и анализ данных клинических испытаний, исследователи выявили парадоксальное явление. У носителей специфических генетических вариантов уровень ГПП-1 в крови был выше нормы, однако гормон не справлялся со своей задачей по регулированию сахара. Эта биологическая невосприимчивость приводит к тому, что стандартная терапия оказывается менее результативной. По данным анализа трех клинических испытаний с участием более тысячи пациентов, носители мутаций в два раза реже достигали целевых показателей гликированного гемоглобина за полгода лечения.
Гормон ГПП-1 вырабатывается в кишечнике и помогает контролировать уровень глюкозы после еды, стимулируя выброс инсулина и замедляя опорожнение желудка. Генетические изменения в ферменте PAM, который отвечает за активацию многих гормонов, нарушают этот процесс. При этом ученые подчеркнули, что данные мутации не влияют на действие других диабетических препаратов, таких как метформин или сульфонилмочевина. Это подтверждает, что проблема носит специфический характер и связана исключительно с фармакологией рецепторов ГПП-1.
Пока остается неясным, как именно генетическая резистентность влияет на процесс снижения веса, поскольку дозировки препаратов для лечения ожирения обычно выше диабетических. Опыты на животных показали, что у мышей без гена PAM пища проходит через желудок быстрее, а лекарства не замедляют этот процесс в должной мере. Тем не менее, некоторые данные указывают на то, что использование современных форм препаратов длительного действия может частично компенсировать биологическую устойчивость.
Авторы работы рассматривают открытие как шаг к развитию персонализированной медицины. Возможность заранее выявить пациентов с генетической предрасположенностью к низкой эффективности ГПП-1 позволит врачам быстрее подбирать альтернативные схемы лечения. Биологические механизмы этой резистентности все еще до конца не изучены, но исследователи сравнивают ситуацию с резистентностью к инсулину, для преодоления которой со временем были найдены эффективные медикаментозные решения.