Ревматоидный фактор

Фото автора

Это антитела к антителам IgG.

Давайте посмотрим на картинку:

Все очень просто-- антитело это белок, условно делим на 2 части: Fab (зеленая часть) и Fc фрагменты (фиолетовая часть). Зеленая часть замечает антиген. Фиолетовая определяет класс антител, а также обеспечивает функции уничтожения антигена и запуска некоторых иммунных реакций.

Так вот ревматоидный фактор-- это антитело, которое направлено против Fc фрагменту антител IgG (фиолетовая часть на картинке). На картинке это красное антитело класса IgM.

Да, во первых, РФ это прежде всего IgM антитела, а во-вторых, IgM антитела-- это пентамеры, (то есть 5 рогаток соединены вместе именно своей эффекторной частью), представьте сколько антигенов это антитело может сразу присоединить и какой залп иммунный запустить или не запустить, а "застрять" своей конструкцией где нибудь в ткани.

В лаб анализах вы определяете именно IgM РФ. Существует ли РФ других классов? да. Есть IgG РФ (получаются в итоге комплексы IgG-IgG), ассоциирован с воспалением в суставах), есть IgA РФ, ассоциирован с более агрессивным течением ревматоидного артрита, эрозивным артритом, тем не менее рутинно не определяется. Есть даже IgE РФ, конечно он редкий и ассоциирован с васкулитами. Но все они рутинно не измеряются.

Аутоантитела, такие как РФ, производятся аутореактивными плазмоцитами, а они в свою очередь – атуореактивными В лимфоцитами. У нас у всех в норме есть аутореактивные В-лимфоциты, что специфичны к фиолетовой части антител (Fc фрагменту). Вопрос скорее в том, почему у одних эти В лимфоциты не активируются, а у других активируются? и что их активирует? и каковы последствия такой активации? что она значит клинически?

Почему и как активируются аутореактивные В лимфоциты, производящие ревматоидный фактор?

• В норме IgG антитела плохо активируют аутореактивные В лимфоциты (все же это наши собственные молекулы), но как только случается воспаление, IgG антитела могут агрегировать (склеиваться) и сразу много IgG уже вполне себе активируют аутореактивный B лимфоцит, который далее цепью реакций производит РФ, то есть антитела IgM, направленные к Fс части IgG.
• Также есть момент засахаривания антител IgG. При всяких атуоиммунных воспалениях IgG навешивание гликанов на иммуноглобулины G снижается, и такие малозасахераненные иммуноглобулины куда больше привлекают аутореактивные В-лимфоциты, и в итоге они активирубтся и вырабатывают антитела IgM к антителам IgG= ревматоидный фактор. Причем степень засахаренности IgG коррелирует с активностью ревматоидного артрита и предшествует клиническому дебюту на годы.
• Также при вирусных инфекциях, таких как вирус эпштейн барр, ВИЧ, цитомегаловирус, гепатит С и др, а также бактериальные инфекции типа туберкулез, сложные паразитарные инфекции-- случается поликлональная активация пулов В лимфоцитов. Это одновременная активация множества В-клеточных клонов вне зависимости от их специфичности. И среди них конечно аутореактивные клоны, и как правило ревматоидный фактор. Это временная активация, и как правило после выздоровления все приходит на место, но не все их этих инфекций легко поддаются лечению.
• Также некоторые инфекционные антигены-- суперантигены, способны сами активировать атуореактивные B лимфоциты вне зависимости от их специфичности, есть у них такая сила. (стафилококк, вич)

ЧТо значит РФ клинически?

Все как всегда зависит от контекста. Как я писала выше, РФ тразиторно может быть повышен у здорового человека в период инфекционной болезни, такие повышения как правило- случайная находка, и нужно заниматься лечением инфекции.

Далее ревматология и научная база делят уровень РФ на 2

• низкопозитивный РФ

повышение <3×ВГН, обычно <60–80 МЕ/мл, он малоспецифичен, до 25% >70 лет имеют низкопозитивный РФ без болезни. Характерен для хронических инфекций, саркоидоза, первичного билиарного холангита, криоглобулинемии.

• высокопозитивный РФ

повышение >3×ВГН, >100–120 МЕ/мл, куда более специфичен для ревматоидного артрита, предиктор прогноза и тяжелого течения.

• Очень высокие цифры РФ >500–1000 МЕ/мл) характерны для криоглобулинемии II типа (тут РФ сам выступает как криоглобулин), он буквально и есть патологический белок. Также для болезни Шегрена (цифры выше чем при РА), В-клеточные лимфомы (особенно лимфома маргинальной зоны, ассоциированная с болезнью шегрена)

А если симптомов нет, а РФ положительный?

Если речь и низких значениях РФ

То все сразу думают о преклинической фазе РА. Около половины пациентов с РА имеют положительный РФ 4,5 года (а некоторые и до 14 лет) ДО начала проявления симптомов. Сначала появляется РФ (низкотитровый, IgM), затем — АЦЦП (как правило, через несколько лет после РФ, но могут и ОДНОВРЕМЕННО), затем — повышение острофазовых маркеров, и следом клинический дебют. Практически это иллюстрация эволюции аутоиммунитета от иммунологической дисрегуляции без воспаления к субклиническому воспалению и далее к клинической болезни.

Изолированный низкопозитивный РФ без симптомов

• Не является показанием к лечению
• Требует анамнеза, возраст, курение (независимый фактор риска РА и серопозитивности), семейный анамнез РА
• Исключить вторичные причины, такие как хронический гепатит C, саркоидоз, паразитозы, ПБХ
• Также смотрят АЦЦП — если негативны, риск РА минимален

Если речь о высоких значениях РФ

АЦЦП сдают обязательно и если РФ+/АЦЦП+ без артрита/симптомов, то это «серопозитивность без клинических проявлений» (термин ACR), риск развития РА в течение 5 лет около 40–50% по данным разных когорт. Такие пациенты сейчас включаются в превентивные исследования (абатацепт, гидроксихлорохин — ARIAA, PRAIRI, StopRA).

PRAIRI — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, где одна инфузия ритуксимаба (1000 мг) у лиц, позитивных по РФ и АЦЦП без артрита, достоверно задержала развитие артрита на 12 месяцев по сравнению с плацебо в точке, когда 25% участников развили артрит. Ритуксимаб выключает В лимфоциты ( и аутореактивные в том числе).

ARIAA — рандомизированное международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, где 6-месячное лечение абатацептом (125 мг п/к еженедельно) у АЦЦП-позитивных лиц с субклиническим воспалением суставов по МРТ. Артрит развился у 4 из 49 участников в группе абатацепта (8%) против 17 из 49 в группе плацебо (35%), HR 0,14 (0,04–0,47). Абатацепт это CTLA4-Ig, тормозит иммунную систему.

APIPPRA — фаза 2b РКИ, абатацепт в течение 12 месяцев у АЦЦП+ и РФ+ лиц с воспалительной артралгией, где 6% в группе абатацепта против 29% в группе плацебо достигли первичной конечной точки в период лечения, разница в медиане времени до артрита составила 99 дней (95% ДИ 38–161) в пользу абатацепта.

а вот гидроксихлорокин не справился с профилактикой, исследование StopRA было остановлено досрочно из-за отсутствия эффекта, вероятность развития РА составила 34% в группе ГХ и 36% в группе плацебо.

Случай гепатита С

Это целая отдельная глава взаимоотношений вируса гепатита С и ревматоидного фактора.

Правило простое и рабоатет ВСЕГДА– у тебя положительный РФ в любом количестве? Бегом сдавать анализы на гепатит С, чтобы его исключить сразу на берегу.

Почему так?

Вирус гепатита С поражает не только клетки печени, но и В лимфоциты, может их инфицировать, а один из белков вируса гепатита С может соединяться с В-лимфоцитом и делать из него легковозбудимое нечто, вне зависимости от его специфичности. Также В-лимфоциты фагоцитируют комплексы антиген гепатита С/антитело, и активация в этом случае вообще случается изнутри В-лимфоцита.

Это дает нам случайную активацию разных клонов В-лимфоцитов совершенно различной специфичности, в том числе и аутореактивных, специфичных к антителам IgG, то есть клетки, что будут производить ревматоидный фактор. То есть специфичные IgG В-лимфоциты пациента, инфицированного гепатитом С, начинают производить ревматоидный фактор, IgM антитела, направленные к фрагменту Fc IgG, что мы обсуждали выше.

Также параллельно с этим у пациентов гепатита С очень часто бывает суставной синдром, который клинически невозможно отличить от ревматоидного артрита. и вы оказываетесь в ситуации, где у вас суставной синдром и РФ положительный, и первая мысль- это РА. а это гепатит С инфекция без какого либо ревматоидного артрита.

Именно поэтому при положительном РФ ВСЕГДА нужно сдать анализ на гепатит С. Вне зависимости от клиники и прочих подозрений-- анализ сдать нужно.

При длительной инфекции ВГС из массы активированных В-лимфоцитов начинают выигрывать в конкуренции отдельные клоны — те, чей клеточный рецептор наиболее эффективно распознаёт комплексы гепатит С-IgG (антиген-антитело). Происходит антиген-зависимая клональная экспансия, размножение этих В лимфоцитов, что производят ревматоидный фактор. Один клон начинает доминировать и производить большое количество структурно однотипного IgM-РФ, это уже моноклональный IgM-РФ.

Моноклональный IgM-РФ связывается с поликлональным IgG, образуя крупные иммунные комплексы IgM-IgG. Особенность этого моноклонального IgM РФ такова, что при снижении температуры ниже 37°C эти комплексы выпадают в осадок — то есть становятся криопреципитируемыми. ТО есть сам РФ при гепатите С является криоглобулином = криоглобулинемия 2 типа.

Циркулирующие криоглобулины при охлаждении (периферические сосуды, микроциркуляция) преципитируют прямо в стенке сосуда. Это запускает активацию комплемента по классическому пути, далее воспаление сосудистой стенки, и далее васкулит, вызванный криоглобулинами. Проявляется это пальпируемой пурпурой (чаще голени), мембранопролиферативным гломерулонефритом, периферической нейропатией.

Такая ситуация именно с гепатитом С, потому что именно вирус гепатита С имеет специальное свойство взаимодействовать конкретно с рецептором В лимфоцитов. Другие вирусы так не умеют или делают это по другому.

АЛгоритм?

Абсолютно все пациенты с РФ плюс с симптомами или без них, с суставным синдромом или без него, должны сдать анализ на гепатит С.

ДАлее, если у пациента гепатит С положительный, но при этом РФ положительный, и суставной синдром-- врач должен убедиться, что этот синдром от гепатита С, а не дебют РА параллельно. ЧТО делает врач? просит сдать антитела АЦЦП. Если они положительны- диагноз РА как параллельный гепатиту С.

Напоминаю вам, что гепатит С далеко не всегда вызывает повышение трансаминаз, и может годами существовать в организме и лабораторно не давать о себе знать. Ласково убивает.