Updating the definition of cancer, 2023
Введение
Большинство определений рака в целом соответствуют современному определению NCI: «Рак — заболевание, в котором некоторые клетки организма растут бесконтрольно и распространяются на другие части тела» (см. таблицу 1). Эти определения, как правило, описывают, «как выглядит» или «что делает» рак, но не описывают, «что такое» рак или «чем он стал». Несмотря на то, что современные определения отражают растущее и полезное понимание, они не поспевают за пониманием того, что раковая клетка сама по себе трансформируется и эволюционирует.
Таблица 1. Избирательные определения рака (для реф см. Brown JS, Amend SR, Austin RH, Gatenby RA, Hammarlund EU, Pienta KJ. Mol Cancer Res. 2023 Nov 1;21(11):1142-1147. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-23-0411)
Рак был впервые признан как растущая тканевая масса, опухоль. Изначально ученые могли наблюдать, как она выглядела, как быстро росла и как часто, казалось, «откусывала» часть тела. Сами опухоли, порой, казалось, распространялись на другие части тела и были расценены как смертельные. На этом этапе понимания очевидны две вещи. Во-первых, рак соответствует заболеванию, характеризующемуся аномальным и неконтролируемым ростом с возможностью распространения. Во-вторых, не проводилось различия между понятиями «опухоль» и «рак». Даже сегодня эти термины часто используются как взаимозаменяемые.
«Клеточная теория» заболеваний, сформулированная Рудольфом Вирховом (Rudolf Virchow) в середине XIX века, постулирует, что все заболевания, включая рак, возникают в результате изменений в клетках. Эти знания вели к пониманию рака как заболевания аномальной клеточной пролиферации. Многие труды той эпохи отражают представления о раке как о продукте пролиферирующих клеток, формирующих опухоль. Также признавалось, что раковые клетки управляют ростом опухолей и в конечном итоге их распространением в виде метастазов. Раковые клетки, по-видимому, создавали опухоли или, по крайней мере, находились в них. Эти идеи легли в основу наших современных общих определений, которые характеризуют рак как «неконтролируемый рост или пролиферацию клеток, способных распространяться на другие части тела».
Происхождение раковых клеток из нормальных клеток, было важным открытием в середине 20-го века. С последующими достижениями в молекулярной биологии было установлено, что раковые клетки подвергались последовательности драйверных мутаций или «ударов», ведших к неконтролируемой пролиферации, неспособности к дифференцированию и успешной инвазии в нормальные ткани. Рак был концептуализирован как «заболевание генов». В рамках этой концепции мутации представляются как фиксированные инициаторы и, в меньшей степени, как отражение селективных сил в динамично меняющейся популяции и среде.
Изменения в частоте генов в популяции являются определяющей чертой эволюции. Однако рак — нечто большее, чем просто соматическая эволюция или популяция клеток, демонстрирующих генетическую гетерогенность. Популяции раковых клеток претерпевают адаптации. Опухолевая микросреда благоприятствует некоторым фенотипическим характеристикам раковых клеток относительно других клеток, и адаптации раковых клеток оказывают обратное действие на их микросреду. Раковые клетки эволюционируют для повышения поглощения ресурсов, кооптации нормальных клеток, таких как фибробласты, уклонения от иммунной системы (иммунной эвазии) или задействования проопухолевых компонентов, продукции нужных элементов (ангиогенез и внеклеточный матрикс) и создания и толерантности к кислым средам. Адаптации раковых клеток, возникающие в результате эволюции путем естественного отбора, приводят к появлению многих, если не всех, характерных признаков рака.
Роль естественной селекции в возникновении и прогрессировании рака упоминается в определении характерных признаков рака. Ханахан и Вайнберг утверждают, что «развитие опухоли происходит благодаря процессу, формально аналогичному дарвиновской эволюции, в котором последовательность генетических изменений, каждое из которых дает то или иное преимущество в росте, приводит к постепенному превращению нормальных клеток человека в раковые». Сейчас ясно, что раковые клетки также должны продолжать эволюционировать в раковой опухоли в ответ на селективные давления, такие как изменения кровотока и иммунный ответ хозяина. Именно эта эволюция путем естественного отбора в конечном итоге приводит к появлению адаптированных раковых клеток, резистентных к лекарственной и лучевой терапии — в итоге, эволюция резистентности объясняет почти полную неизбежность смерти от рака на поздних стадиях.
Обновленное определение рака должно включать в себя силу естественного отбора, действующую на инициацию и прогрессирование популяций раковых клеток. Мы предлагаем обновленное определение: рак — заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией трансформированных клеток, подверженных эволюции в результате естественного отбора.
Термины, способствующие определению «рак — заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией трансформированных клеток, подверженных эволюции в результате естественного отбора»
Болезнь
Болезнь — термин, используемый для описания состояния расстройства или аномалии, представляющего собой нарушение нормального физиологического функционирования организма. Болезни могут возникать в результате действия широкого спектра факторов, включая патогенные микроорганизмы, генетические мутации, средовые факторы и образ жизни. Болезни не только негативно влияют на физическое благополучие человека, но и имеют глубокие социальные, психологические и экономические последствия.
Рак является болезнью, поскольку рост раковых клеток, их распространение, использование ресурсов и продукция метаболитов, разрушение тканей и кооптация нормальных нераковых клеток нарушают нормальные организменные функции, в конечном итоге вызывая боль, нарушения органов и рак- ассоциированные синдромы, такие как кахексия. Рак не только разрушает организм человека, но и глубоко влияет на его психическое здоровье, а также негативно сказывается на окружающих, разрушая семьи и дружбу. Рак как заболевание убивает 10 миллионов человек в год во всем мире, что отражает его распространенность и смертоносность. Экономические последствия рака огромны, включая прямые медицинские расходы, потерю работоспособности вследствие болезни и преждевременной смерти, а также эмоциональные и психологические последствия для пациентов и их семей. Стоимость рака для мира превышает 1 триллион долларов в год.
Многие из современных определений рака рассматривают канцер как группу болезней, поскольку он возникает во многих органах и стратифицируется по ткань-специфическим генетическим мутациям (онкогенам и опухоль-супрессорным генам). Например, ВОЗ описывает рак как «генерический термин для большой группы заболеваний, которые могут возникать практически в любом органе или ткани организма». Учитывая клеточное происхождение рака и сходный характер его развития и распространения у всех людей, нет необходимости называть рак группой заболеваний. Напротив, мы обычно не называем малярию или грипп группой заболеваний. Эти заболевания просто называются «малярия» и «грипп», несмотря на их разнообразные варианты.
Неконтролируемая клеточная пролиферация
Неконтролируемая клеточная пролиферация была в центре первоначального понимания рака, уходящего корнями в тысячелетия. Это также согласуется с доэволюционными представлениями о раке в XVIII, XIX и большей части XX века, которые появились после первоначальной идентификации клеток. Клеточная пролиферация в многоклеточных организмах строго контролируется. Большинство клеток млекопитающих — и, следовательно, человека — имеют ограничения на возможное количество клеточных делений. Дифференцированные соматические клетки дифференцируются в соответствии со своим предназначением, тканью и органом, после чего теряют способность к дальнейшему делению. В большинстве случаев любое отклонение от этой траектории приводит к программированной клеточной смерти (апоптозу). Стволовые клетки или прогениторные клетки организма обладают своего рода репликативным бессмертием.
Они подчиняются строго регулируемым механизмам тканевого контроля, которые определяют когда и как делиться - симметрично или асимметрично (включает самообновление). Дочерние клетки стволовой проходят определенное количество делений, пока не дифференцируются в непролиферативные клетки. Последние служат для поддержания структуры и функций (т. е. гомеостаза) органов и всего организма. В этом смысле пролиферация является строго контролируемой функцией всего организма. Иерархическая организация поддержания тканей и снижение скорости деления дифференцирующихся клеток, минимизировали соматическую эволюцию таким образом, что способствовали успеху животных. [Примечание, ограничение количества делений снижает число мутаций, передающиеся дочерней клетке, то есть мутация существует в одной "пострадавшей" клетке]
Неконтролируемый
Простое определение рака — его рост или распространение «неконтролируемо» — требует уточнения, какой компонент или какая степень являются неконтролируемыми. Термин «неконтролируемый» обычно описывает что-либо, не имеющего надлежащего регулирования, управления или сдерживания. Неконтролируемый предполагает, что процесс или ситуация не контролируются таким образом, чтобы поддерживать стабильность, порядок или предсказуемость. На тканевом уровне «неконтролируемый» означает, что нормальные механизмы или системы, предназначенные для управления процессом или поддержания гомеостаза, не функционируют как обычно, что приводит к нежелательным или потенциально губительным результатам. Хотя нормальные клетки растут (или нет), делятся (или нет), дифференцируются (или нет) и умирают регулируемым образом, раковые клетки больше не нуждаются в контакте с другими клетками или определенной функции в ткани для выживания. Множество механизмов, посредством которых раковые клетки избегают апоптоза, отражают их способность уклоняться от множества проапоптотических сигналов. В целом, пролиферация раковых клеток находится вне контроля тканями и соседними клетками.
Однако независимость от сигналов, вызывающих клеточную смерть, не означает, что пролиферация раковых клеток не подвержена ограничениям. Как и в случае с любой растущей популяцией, рост популяции ограничивается нехваткой ресурсов, пространства, деградацией среды и аккумуляцией рисков. Таким образом, «неконтролируемая» пролиферация раковых клеток регулируется не механизмами контроля тканями, а ограничениями роста, налагаемыми средой. Как правило, нормальные клетки гомеостатически поддерживаются в плотности и количестве, которые обеспечивают им достаточный доступ к ресурсам и ограниченное действие токсичных метаболитов. Рост популяции раковых клеток ограничивается отсутствием нутриентов и кислорода, пространством и балансом токсичности, то есть их пролиферация и гибель регулируются не гомеостатическими контролем, а экологическими параметрами (включая физические, химические и биологические). Этот контроль подобен наблюдаемому в популяциях одноклеточных организмов на дне океана, который ограничивается пространством, нутриентами и конкуренцией. В отличие от нормальных тканей, популяции раковых клеток группируются с гораздо большей плотностью клеток. Как отмечено в определении рака в словаре Вебстера 1828 года: «В медицине — округлая, твердая, неровная, рубцовая [твердая и волокнистая] опухоль желез, которая обычно изъязвляется, очень болезненна и, как правило, смертельна». Неконтролируемая пролиферация приводит к плотному скоплению раковых клеток, регулируемому стандартными экологическими пределами роста.
Пролиферация
Пролиферация относится к увеличению, росту или умножению числа или количества чего-либо. Пролиферация обычно предполагает быструю и иногда неконтролируемую экспансию или рост рассматриваемого объекта. В биологии пролиферация описывает процесс клеточного деления, приводящий к повышению числа клеток или организмов в популяции. Однако рост популяции имеет две стороны: рождаемость (пролиферация) и смертность (коэффициент смертности клеток). Чистые показатели пролиферации одноклеточных организмов и клеток животных, включая раковые, можно определить как показатель пролиферации минус показатель смертности. В растущей опухоли обычно наблюдается увеличение как пролиферации клеток, так и их гибели. Для раковых клеток неконтролируемая пролиферация означает, что в идеальных условиях показатели пролиферации раковых клеток значительно превышают показатели их гибели. В отсутствии обратной связи, зависящей от плотности (ограничений роста), популяция раковых клеток, как и любой другой организм, будет расти экспоненциально.
Трансформированные клетки
Каждый раз, когда клетка делится в многоклеточном организме, таком как человек, весь организм играет с эволюционным огнем. Для любого животного отдельные клетки способствуют выживанию и размножению всего организма. Другими словами, животное — это организм, а не отдельная составляющая его клетка. Именно в этой популяции образующих клеток и возникает рак. Для возникновения рака необходимы и, возможно, достаточны три условия: (1) длительное деление клеток, (2) накопление онкогенных генетических и эпигенетических мутаций и (3) благоприятная тканевая среда, которая не блокирует длительное деление клеток или сохранение все более аномальных клеток. Обратите внимание, что мы изменили общепринятое предложение „из трансформированных клеток" на „посредством трансформированных клеток". Хотя «из» относится к характеристике чего-либо, «посредством» указывает на исполнителя действия. В данном случае трансформированные клетки выполняют действие неконтролируемой пролиферации.
Трансформированные
Трансформироваться означает претерпеть значительные и зачастую радикальные изменения в виде, форме или характере. Когда что-то трансформируется, оно изменяется или преобразуется из своего первоначального состояния в новое, обычно с другими свойствами, видом или функциями. Трансформация — процесс изменения, метаморфозы. Трансформация является центральным процессом в формировании раковых клеток, позволяющим им отделиться от регуляторных механизмов своих нетрансформированных предков.
Применительно к раковым клеткам трансформация означает процесс, в ходе которого нормальные клетки приобретают генетические и эпигенетические изменения, приводящие к их озлокачествлению. Эти трансформации наиболее полно описаны в работе Ханахана (Hanahan) и Вайнберга (Weinberg) «Характерные черты рака» (Hallmarks of Cancer). Включение термина «трансформированный» в определение означает наличие всех известных на данный момент характерных признаков рака, а также тех, которые еще предстоит открыть. Многие современные определения рака, в том числе определение NCI, подразумевают «распространение» как ключевой компонент. Вместо того, чтобы называть единственную отличительную черту метастазирования, термин «трансформированный» включает в себя все отличительные черты.
Раковые клетки также «трансформируются» путем перехода между уровнями отбора. Инициирующие раковые клетки переходят от состояния части всего организма (т. е. единицы отбора среди его популяции и среды) к состоянию собственной единицы отбора (среди своей популяции и среды).
Клетки
Клетка — структурная и функциональная единица жизни, которая выполняет жизненно важные процессы, определяющие живые организмы. Клетки составляют основу всех живых и самостоятельно размножающихся организмов на Земле, от одноклеточных организмов, таких как бактерии, до многоклеточных организмов, таких как растения и животные. Клетки в организме существуют как часть многоклеточных единиц: тканей, сосудов и органов. У одноклеточных эукариот вид определяется и распознается по генетическому отличию от других клеток и по фенотипическим различиям. Поскольку раковые клетки имеют измененные геномы, а также наблюдаемые физические отличия от нормальных клеток человека, Джулиан Хаксли (Julian Huxley) в 1956 году первым «заключил, что канцерогенез может быть формой видообразования». Как начало рака, так и продолжающаяся адаптация раковых клеток по мере прогрессирования заболевания могут быть признаны процессом видообразования. Раковая клетка приобретает автономность и существует как одноклеточное образование, которое выживает и может эволюционирует независимо от ограничений многоклеточной ткани хозяина, из которой она произошла. Раковая клетка становится единицей отбора.
Субъект
Когда слово «subject» используется в качестве глагола, оно означает заставлять кого-либо или что-либо подвергнуться определенному воздействию, ситуации или условиям. За глагольной формой обычно следует предлог «to», как в выражении « подвергать вид стрессорной среде». Раковая клетка — это единица, которая является «субъектом» законов эволюции.
Эволюция
Эволюция в биологических системах определяется как изменение наследственных характеристик популяции на протяжении поколений. Она представляет собой объединяющую теорию биологии, которая связывает разнообразие жизни на Земле и общее происхождение всех организмов. Силы эволюции включают мутации, генетический дрейф, поток генов и естественный отбор. Закон наследственности означает, что потомство похоже на родителя, но с наследственными вариациями. В золотой век популяционной генетики и с повторным открытием законов Менделя существовала вера в гипотезу, что определенные гены напрямую влияют на фенотипы и что новые наследственные вариации являются результатом мутаций генов, приводящих к появлению новых аллелей.
Эта простая картина быстро изменилась с появлением знаний о том, как один ген может влиять на несвязанные фенотипические признаки (плейотропия) и как влияние одной мутации может зависеть от другой мутации (эпистаз). С тех пор и с развитием молекулярной биологии были оценены новые источники и средства генерации наследственных вариаций. В частности, биология рака расширила наше понимание генерации наследственных вариаций, включив в него все, от генетических мутаций, эпигенетических изменений, хромосомной нестабильности, анеуплоидии до вариаций числа копий. Мутации часто происходят в нормальных клетках животных, приводя к «соматической эволюции». Эта соматическая эволюция обычно проявляется в виде мутаций и генетического дрейфа. Многие из этих мутаций приводят к гибели клетки, но некоторые, подвергаясь естественному отбору, могут вести к раку. Таким образом, эволюция может происходить в любой клеточной популяции организма, но это не обязательно приводит к раку. Возникновение и прогрессирование рака в конечном итоге обусловлены силой естественного отбора, действующего на накопленные мутации и наследственные изменения. Естественный отбор, действующий на клетки животного, является уникальной и универсальной характеристикой рака.
Естественный отбор
Естественный отбор — сила эволюции, которая способствует адаптации или приспособляемости. Адаптации — наследуемые черты, которые максимально повышают жизнестойкость в определенных условиях, а приспособляемость можно рассматривать как наследуемые черты, которые наделяют более высокой жизнестойкостью, чем другие возможные черты в данных условиях. Жизнестойкость определяется как скорость роста на душу населения (т. е. рождаемость минус смертность). Поэтому для раковых клеток жизнестойкость определяется как чистая скорость пролиферации (скорость пролиферации минус смертность). Для естественного отбора необходимо наличие наследуемых вариаций (генетических, эпигенетических, хромосомных, вариаций числа копий и т. д.), конкуренция за выживание, а также влияние наследуемых вариаций на успешность борьбы. Рак обладает всеми этими свойствами (наследуемые вариации, борьба и их взаимосвязь), которые являются необходимыми и достаточными для естественного отбора. Если бы рак не обладал этими свойствами, он не развивал бы резистентность или любые другие адаптации, связанные с его отличительными признаками. Следовательно, эволюция и, более специфично, эволюция путем естественного отбора является определяющей характеристикой рака. Эта характеристика должна быть включена (явно или неявно) в любое определение рака, поскольку естественный отбор является процессом, который влияет на успешность самого рака.
Наследственная изменчивость
В любой популяции организма присутствует ряд генетических вариаций различных признаков. Эти вариации возникают в результате мутаций, генетической рекомбинации в процессе репродукции, дрейфа, потока генов между популяциями и всех различных механизмов, которые генерируют наследственные вариации. Эти вариации означают, что потомство похоже на родителей, но не полностью им идентично. Отклонения в конституции потомства не настолько велики, чтобы жираф мог произвести на свет ленивца. Отклонения также достаточно велики и устойчивы для появления, например, разновидностей домашних собак, все из которых происходят от волков. В случае рака очевидно существование генетической, эпигенетической и хромосомной гетерогенности. Эти девиации были описаны среди раковых клеток опухоли, среди опухолей одного и того же пациента, среди пациентов с одним и тем же типом рака и среди различных типов рака. Эта генетическая вариация является фундаментальным «топливом» для естественного отбора в раковых заболеваниях.
Борьба за выживание
Борьба за существование признает, что организмы могут производить больше потомства, чем может поддерживаться их средой, что называется принципом Мальтуса (Malthusian). В контексте среды, борьба за выживание возникает из факта, что все популяции организмов имеют способность расти экспоненциально в идеальных условиях. Однако ни одна популяция не может расти экспоненциально вечно. Существуют пределы роста. Хотя «неконтролируемая» пролиферация раковых клеток свидетельствует об их выходе из-под контроля организма, они должны конкурировать друг с другом и бороться за выживание в условиях ограничений роста, поскольку они соперничают за ресурсы и пространство и подвергаются токсическим и иммунным угрозам.
Наследственные вариации влияют на борьбу
Среда оказывает селективное давление на популяции, благоприятствуя выживанию и репродукции отдельных лиц с определенными признаками. Это давление может быть стабилизирующим, направленным или разрушительным, в зависимости от специфических условий среды и диапазона вариаций в популяции. В контексте рака давление отбора исходит от микросреды и средовых параметров. Например, средовыми параметрами (физическими, химическими или биологическими) могут быть доступность нутриентов, оксидантов, пространства и взаимодействия с другими раковыми клетками или с нормальными клетками, включая иммунные клетки. Давление отбора, оказываемое микросредой, может благоприятствовать выживанию и пролиферации клеток с определенными характеристиками, например, способных противостоять апоптозу или уклоняться от иммунной системы.
Некоторые индивидуумы в популяции могут быть лучше приспособлены к среде, чем другие, благодаря своим особым генетическим чертам. Эти индивидуумы имеют больше шансов выжить, репродуцироваться и передать выигрышные особенности своим потомкам. Эти индивидуумы также конкурируют друг с другом и с нормальными клетками за ограниченные ресурсы, такие как нутриенты, и пространство, особенно по мере увеличения численности раковых клеток. Эта конкуренция стимулирует дальнейший отбор клеток с более агрессивными характеристиками, например, с повышенным метаболизмом, стимулированием ангиогенеза, более быстрым поглощением нутриентов или инвазией и метастазированием. Клетки, которые приобрели генетические изменения, дающие им преимущество в росте или выживании, с большей вероятностью будут пролиферировать и передавать эти характеристики своему потомству. Со временем это ведет к экспансии клеточной популяции, имеющей эти преимущественные характеристики.
Таким образом, в результате естественного отбора популяции становятся более приспособленными к среде. Адаптация может привести к изменениям в частоте проявления определенных признаков в популяции и, в некоторых случаях, к появлению новых фенотипов рака. Эта цепочка событий схожа с появлением дарвиновских видов птиц, но в случае рака она определяется тем, как они заполняют отдельные средовые ниши, предоставляемые опухолью. Кроме того, по мере роста и развития опухоли различные субпопуляции раковых клеток могут адаптироваться к разным нишам в опухолевой микросреде. Эта дифференцированная адаптация вызывает развитие внутриопухолевой гетерогенности, которая может еще больше способствовать прогрессированию рака и резистентности к лечению.
Почему важно пересмотреть определение
Мы предлагаем пересмотренное определение рака: рак — это заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией трансформированных клеток, подвергающихся эволюции в результате естественного отбора.
Мы считаем, что это определение отражает суть большинства предыдущих и существующих определений. К самому простому определению рака как заболевания, характеризующегося неконтролируемой пролиферацией клеток, в нашем определении добавлено прилагательное «трансформированный». Последнее необходимо для отражения множества биологических процессов, происходящих в раковых клетках и демонстрирующих наблюдаемые признаки рака, включая способность инвазировать в органы хозяина и метастазировать. К концепции неконтролируемой пролиферации трансформированных клеток наше предлагаемое определение добавляет «субъект эволюции в результате естественного отбора». Подверженность эволюции в результате естественного отбора меняет определение, включая в него генетические и эпигенетические изменения, которые аккумулируются в популяции раковых клеток и приводят к летальному фенотипу. Важно отметить, что определение снимает тайну с накапливающихся мутаций и объясняет, как популяция раковых клеток развивается по предсказуемым эволюционным принципам до смертельного фенотипа. Все процессы, необходимые для эволюции путем естественного отбора — наследственные вариации, борьба за существование и вариации, влияющие на эту борьбу — являются хорошо известными особенностями рака, даже если они не описываются именно в этих терминах. Таким образом, рак можно рассматривать как процесс эволюции путем естественного отбора, где раковая клетка является единицей отбора. Генетические изменения и селективное давление в опухолевой микросреде стимулируют развитие раковых клеток с потенциально все более агрессивными и злокачественными характеристиками, которые в конечном итоге ведут к смерти пациента-хозяина. Понимание того, что раковые клетки на самом деле следуют принципам естественного отбора, систематизирует то, как рак меняется со временем, и открывает возможности для создания оптимальных диагностических и интервенционных стратегий.
MAX: https://max.ru/u/f9LHodD0cOKg-66szuYv4kFXVQGT1ZSTPwHwBfu_9woTRnrUhTWMKqwbH8I
Сайт: http://tumors.ru/