Учёные создали объёмный клеточный атлас, демонстрирующий, как старение видоизменяет организм в 21 органе. Изучив почти 7 миллионов клеток, исследователи обнаружили, что старение начинается раньше, чем предполагалось, и скоординировано проявляется во всех частях тела. С течением времени изменяется количество примерно четвертой части типов клеток, и многие из этих изменений у мужчин и женщин происходят по-разному. В исследовании также показаны общие генетические «горячие точки», которые могут стать целями для лечения болезней старости.
Старение приносит с собой повышенный риск таких серьёзных болезней, как рак, заболевания сердца и деменция. Учёные годами борются с этими болезнями индивидуальным образом. Теперь многие учёные сделали шаг назад, чтобы задать более масштабный вопрос. Вместо того чтобы лечить болезни поодиночке, можно ли с помощью процесса замедления старения снизить риск нескольких заболеваний сразу? Чтобы ответить, сначала им нужно понять, что провоцирует биологические изменения, которые приходят с возрастом.
Новое исследование, опубликованное в Science, предлагает беспрецедентный взгляд на этот процесс. Исследователи из Университета Рокфеллера построили самый подробный на данный момент атлас влияния старения на тысячи подтипов клеток в 21 ткани млекопитающих. Исследовав почти 7 миллионов отдельных клеток мышей трёх разных возрастов, учёные идентифицировали, какие из клеток становятся с течением времени наиболее уязвимыми и какие факторы могут приводить к их увяданию.
«Наша цель состояла в том, чтобы понять не только то, что меняется с возрастом, но почему, — говорит Дзюньюе Цао, возглавляющий Лабораторию геномики отдельных клеток и динамики популяций. — Составив карту как клеточных, так и молекулярных изменений, мы можем идентифицировать, что управляет старением. Это открывает двери к вмешательствам, нацеленным на сам процесс старения».
Одним из наиболее удивительных открытий было то, что многие связанные с возрастом изменения происходят синхронно в нескольких органах. Исследователи также обнаружили, что почти половина этих изменений различается у мужчин и женщин.
Масштабная перепись клеточного населения в 21 органе
Чтобы составить карту старения такого масштаба, исследовательская группа Цао под управлением Циюй Лю усовершенствовала метод под названием ATAC-seq отдельных клеток. Этот метод позволяет увидеть то, каким образом ДНК упакована внутри каждой клетки, демонстрируя, какие регионы генома доступны и активны, что является ключевым индикатором состояния и функционирования клетки.
Учёные использовали этот метод для изучения миллионов отдельных клеток, взятых из 21 органа 32 мышей трёх возрастов: один месяц (ранний взрослый возраст), пять месяцев (средний возраст) и 21 месяц (пожилые).
«Примечательно, что весь этот атлас был сделан одним аспирантом, — говорит Цао. — В большинстве случаев создание больших атласов такого рода требуют больших сообществ с десятками лабораторий, но наш метод намного эффективнее других подходов».
В общей сложности лаборатория идентифицировала свыше 1800 различных подтипов клеток, включая многие редкие группы, которые ранее не описывались. Затем учёные отследили, как количество этих клеток изменялось по мере перехода мышей из молодости к среднему возрасту и затем к старости.
Ранние и скоординированные клеточные сдвиги
Учёные десятилетиями полагали, что старение в основном изменяет функционирование клеток, а не количество определённых типов клеток. Новый анализ оспаривает эту точку зрения. Около четверти всех типов клеток демонстрировали значительное изменение в количестве с течением времени. Некоторые популяции мышечных и почечных клеток резко сокращались, в то время как количество клеток иммунитета существенным образом увеличивалось.
«Система намного динамичнее, чем мы думали, — говорит Цао. — И некоторые из этих изменений начинаются удивительно рано. К пятимесячному возрасту некоторые популяции клеток уже начали уменьшаться в количестве. Это говорит нам о том, что старение — не только то, что происходит на поздних стадиях жизни; это продолжение непрекращающегося процесса развития».
В равной степени удивительно было то, насколько синхронизированными оказались эти изменения. Подобные клеточные состояния нарастали и спадали вместе в различных органах. Такая закономерность предполагает, что общие сигналы, возможно, циркулирующие в кровотоке факторы, помогают координировать старение во всём организме.
Исследование также обнаружило явные различия между самцами и самками. Около 40 процентов связанных со старением изменений существенно варьировали в зависимости от половой принадлежности. Например, самки демонстрировали намного более масштабную активацию иммунитета по мере старения.
«Вероятно, это может помочь объяснить более частую заболеваемость аутоиммунными болезнями у женщин», — объясняет Цао.
Генетические горячие точки и будущее лечения от старости
Помимо подсчёта изменений количества клеток в популяциях, исследователи изучили, насколько в этих клетках с течением времени изменялась доступность фрагментов ДНК. Из 1,3 миллиона проанализированных фрагментов генома, около 300 000 демонстрировали существенные изменения, связанные со старением. Около 1000 из этих изменений проявлялись во многих различных типах клеток, поддерживая идею о том, что общие биологические программы управляют старением во всём организме. Многие из этих общих регионов были связаны с функционированием иммунитета, воспалением или восстановлением стволовых клеток.
«Это противоречит мнению, что старение — всего лишь разрушение генома в случайном порядке, — говорит Цао. — Напротив, мы наблюдаем специфические регуляторные горячие точки, которые особенно уязвимы, и они являются именно теми регионами, которые нам следует изучать, если мы хотим понять, что управляет процессом старения».
Когда учёные сравнили свои результаты с предыдущими исследованиями, они обнаружили, что сигнальные молекулы иммунитета, именуемые цитокинами, могут приводить ко многим из тех же самых изменений в клетках, которые наблюдаются в процессе старения. Цао предполагает, что препараты, разработанные с целью скорректировать эти цитокины, в перспективе могут замедлять скоординированные процессы старения во многих органах».
«На самом деле это точка отстчёта, — говорит Цао. — Мы идентифицировали уязвимые типы клеток и молекулярные горячие точки. Теперь вопрос заключается в том, можем ли мы разработать вмешательства, нацеленные на эти специфические процессы старения. Наша лаборатория уже работает над этим следующим шагом».
Полная версия атласа старения доступна для публики по адресу epiage.net.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Университетом Рокфеллера
Вам также может быть интересно: