В детской онкологии одна из главных проблем — способность опухоли уходить от лечения. Клетки нейробластомы существуют в двух состояниях: зрелые адренергические, которые поддаются терапии, и незрелые мезенхимальные — более агрессивные и устойчивые. Опухоль умеет переключаться между этими двумя формами, и пока врачи воздействуют на одну, клетки принимают другой вид, сводя лечение на нет.
Исследователи из детского госпиталя Святого Иуды установили, что эта способность к перестройке ещё шире, чем считалось. Однако они же нашли и способ её обойти. Выяснилось, что сочетание иммунотерапии с препаратом индулам позволяет полностью уничтожить опухоль в лабораторных условиях — вне зависимости от того, в каком состоянии находятся клетки. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications, и это первая работа, которая не только раскрывает механизм действия индулама, но и предлагает подход к эффективному лечению нейробластомы.
Нейробластома — детская опухоль нервной ткани, которая возникает, когда нервные клетки «застревают» на стадии незрелости. В случаях с низким риском хирурги справляются с ней без особого труда, однако почти в половине случаев речь идёт о высоком риске. Таким детям требуется жёсткая химиотерапия, которая токсична, а у каждого второго ребёнка болезнь всё равно возвращается. Именно поэтому нужны принципиально новые подходы.
Читайте также:
● Водителям грозят суровые штрафы при поездке на дачу в новом сезоне
Глава хирургического отделения госпиталя Джун Янг обратил внимание на класс веществ, называемых «молекулярными клеями». Клетки нейробластомы сильно зависят от процесса сплайсинга РНК — то есть от сборки генетических инструкций. «Если мы с помощью такого клея «приклеим» белок, отвечающий за сплайсинг, к клеточному «мусоросжигателю» и заставим его уничтожиться, — объясняет Янг, — рост клетки остановится».
Индулам работает именно как такой молекулярный клей. В опытах он хорошо уничтожал клетки, но опухоли всё равно возвращались. Учёные решили разобраться в причинах и в итоге нашли способ устранить этот изъян.
Поначалу результаты исследования ставили их в тупик. «Мы использовали три разные модели: генетическую, мышиную с пересаженными человеческими клетками и обычную клеточную линию, — рассказывает Янг. — И во всех трёх картины работы генов были разными. Ничего общего, у каждой опухоли свой уникальный рисунок».
Когда эти данные наложили на карту развития клеток, стало понятно: клетки нейробластомы переключаются между состояниями не просто между двумя известными типами, а хаотично, в разных направлениях, порой приобретая совершенно новые черты. Пластичность опухоли оказалась значительно глубже, чем предполагалось. «Клетка просто перескакивает в другое состояние. Пытаться создать коктейль из препаратов под каждый подтип клеток — самоубийственно, организм ребёнка не выдержит такой токсичности», — поясняет Янг.
Когда под действием индулама клетки начинали перестраиваться, учёные заметили кое-что важное: активизировался врождённый иммунитет. В опухоль устремлялись так называемые натуральные киллеры — особые иммунные клетки, уничтожающие повреждённые и раковые клетки. Параллельно на поверхности раковых клеток резко увеличивалось количество белка GD2 — той самой мишени, против которой направлена иммунотерапия. Добавление к индуламу антител против GD2 дало двойной удар.
«Индулам сам по себе будит естественных киллеров, а антитела к GD2 запускают механизм, который называется антителозависимой клеточной цитотоксичностью, — поясняет Янг. — Работают два механизма сразу: прямое отравление клеток и атака киллеров. Вместе они просто вычищают опухоль».
Важно учитывать, что исследование пока проводилось на мышиных моделях и клеточных линиях, а не на пациентах. У детей с нейробластомой иммунная система нередко ослаблена предшествующей химиотерапией, и насколько эффективно у них сработает механизм с натуральными киллерами — пока неизвестно. Кроме того, индулам обладает собственной токсичностью, и в сочетании с иммунотерапией эффекты могут быть непредсказуемыми. Тем не менее сейчас этот подход готовят к клиническим испытаниям, сообщает Nature Communications.
Читайте также:
● Где Страдивари брал дерево для своих скрипок?
● Испанский египтолог заявил, что пирамиды Гизы построила суперцивилизация
● Ученые заявили о происхождении человека от древнего одноглазого циклопа
● Исследователи раскрыли причину оледенения Земли длиной в 56 миллионов лет