Международная команда ученых из Института биологических исследований Солка, Онкологического центра Лайнбергера и Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружила генетический механизм, способный «перезагрузить» ключевые клетки иммунной системы. Исследование, опубликованное в журнале «Nature», показывает, как отключение всего двух генов может вернуть истощенным CD8+ Т-клеткам-киллерам способность атаковать раковые опухоли.
CD8+ Т-клетки-киллеры – это важнейший компонент нашего иммунитета, ответственный за поиск и уничтожение инфицированных и раковых клеток. Однако при длительной борьбе с хроническими инфекциями или опухолями эти клетки постепенно теряют свою эффективность и переходят в дисфункциональное состояние, известное как «истощение». Они становятся практически бессильны перед угрозой. Новое открытие предлагает способ обратить этот процесс вспять и может кардинально изменить подходы к иммунотерапии рака.
Долгое время истощенные и активные Т-клетки было трудно различить традиционными методами, так как внешне они почти идентичны. Чтобы решить эту проблему, исследователи создали подробный генетический атлас, который картирует различные состояния CD8+ Т-клеток – от высокоэффективных защитников до полностью ослабленных. Этот атлас позволил выявить молекулярные «ингредиенты», уникальные для каждого состояния.
В ходе анализа ученые определили несколько транскрипционных факторов – белков, регулирующих активность генов, – которые действуют как переключатели, направляя Т-клетки либо к долгосрочной защите, либо к истощению. Особое внимание привлекли два из них – ZSCAN20 и JDP2, ранее не связанные с этим процессом. Эксперименты на мышиных моделях показали, что деактивация этих двух генов в истощенных клетках восстанавливает их способность уничтожать опухоли, при этом не нарушая их способности формировать долгосрочную иммунную память.
«Мы переключили определенные генетические тумблеры в Т-клетках, чтобы проверить, сможем ли мы восстановить их противоопухолевую функцию, не повредив их способность обеспечивать долговременную защиту», – говорит соавтор работы Х. Кей Чунг. – «Мы обнаружили, что разделить эти два исхода действительно возможно». Этот результат опровергает давнее представление о том, что истощение иммунных клеток является необратимым финалом их жизненного цикла.
Полученные данные открывают путь к созданию более совершенных методов клеточной терапии, таких как CAR-T. Ученые смогут разрабатывать точные «рецепты» для программирования иммунных клеток, делая их одновременно и выносливыми, и эффективными. Это особенно важно для лечения солидных опухолей, где истощение Т-клеток часто становится главным препятствием для успеха терапии. В будущем команда планирует использовать искусственный интеллект для расшифровки сложных генных сетей, что позволит еще точнее управлять судьбой иммунных клеток и создавать персонализированные методы лечения.