Синдром Кноблоха: что важно знать офтальмологу

Синдром Кноблоха - редкое наследственное заболевание, впервые описанное Knobloch и Layer в 1971 году. Он передаётся по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется выраженной офтальмологической патологией в сочетании с дефектами затылочной области черепа. Несмотря на системный характер, именно глазные проявления чаще всего становятся первым и ключевым диагностическим признаком.

https://eyewiki.org/File:Knobloch.jpeg

Генетическая и патофизиологическая основа

Основной причиной синдрома Кноблоха являются мутации в гене COL18A1, расположенном на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.3). Этот ген кодирует коллаген XVIII типа - важный компонент базальных мембран, участвующий в ангиогенезе, поддержании внеклеточного матрикса и сигнальных путях Wnt/β-катенина.

Коллаген XVIII типа широко представлен в структурах глаза: мембране Бруха, капсуле хрусталика, базальной мембране радужки, стекловидном теле и сетчатке. Его дефицит или структурная аномалия приводит к выраженной витреоретинальной дегенерации и нестабильности тканей.

Эпидемиология

Синдром Кноблоха встречается крайне редко: с момента первого описания зарегистрировано около 90 случаев из 48 семей. Заболевание не связано с какой-либо конкретной этнической группой - случаи описаны у пациентов из Европы, Северной и Южной Америки, Азии, Ближнего Востока и Африки. Важным фактором риска является кровнородственный брак.

Ключевые офтальмологические проявления

Глазные изменения присутствуют у 100% пациентов и обычно манифестируют в раннем детстве, нередко - в первый год жизни. Классическими офтальмологическими признаками считаются:

• Высокая миопия, как правило более −10,0 D
• Витреоретинальная дегенерация с крайне высоким риском отслойки сетчатки
• Макулярные аномалии: макулярная гипоплазия, атрофические очаги, макулярные псевдоколобомы
• Диффузная хориоретинальная атрофия с выраженной визуализацией сосудов хориоидеи
• Белые фибриллярные конденсации в стекловидном теле

Результаты обследования мальчика с синдромом Кноблоха (14 лет). Отмечаются послеоперационный рубец в затылочной области после коррекции энцефалоцеле, отклонение глазных яблок, иридокорнеальные синехии и аномалии формы зрачка. При биомикроскопии выявлены радужка без крипт и пигментные преципитаты на роговице. Офтальмоскопически — хориоретинальные дистрофические очаги в макулярной зоне. По данным ОКТ: отсутствие фовеолярного углубления, истончение сетчатки, дезорганизация внутренних и наружных слоёв, истончение слоя нервных волокон и хориокапилляров. УЗИ глаз: двусторонние фиброзные тяжи в центральных отделах сетчатки. Источник: Vasilyeva, T.; Kadyshev, V.; Khalanskaya, O.; Kuznetsova, S.; Ionova, S.; Marakhonov, A.; Zinchenko, R. Clinical and Molecular Findings in Patients with Knobloch Syndrome 1: Case Series Report. Genes 2024, 15, 1295. https://doi.org/10.3390/genes15101295

Дополнительно могут выявляться:

• подвывих хрусталика,
• врождённая или ранняя катаракта,
• косоглазие,
• нистагм,
• глаукома (включая остроугольную),
• синдром пигментной дисперсии,
• признаки дисфункции колбочек и палочек по данным ЭРГ.

Характерной, но не обязательной особенностью считаются гладкие радужки без крипт и перинуклеарные помутнения хрусталика.

Неврологические и системные признаки

Классическим внеглазным проявлением являются дефекты затылочной области - от кожных дефектов до энцефалоцеле. При этом синдром Кноблоха может протекать без явных краниальных аномалий, и в таких случаях диагноз ставится исключительно на основании офтальмологической картины.

В редких случаях описываются аномалии ЦНС (полимикрогирия, узелки субэпендимы, атрофия червя мозжечка), а также системные находки - гипермобильность суставов, аномалии сердца, почек и лицевого скелета.

Диагностика

Клинический диагноз основывается на сочетании:

• высокой миопии,
• витреоретинальной дегенерации,
• врождённого начала заболевания
• с наличием или отсутствием затылочных дефектов.

ОКТ макулы часто выявляет отсутствие фовеолярной ямки, выраженное истончение сетчатки, утрату наружных слоёв и макулярные псевдоколобомы. Аутофлюоресценция помогает чётче визуализировать зоны повреждения ПЭС.

Окончательное подтверждение диагноза возможно при выявлении мутаций COL18A1.

Фотографии глазного дна и ОКТ макулы у пациентов 1–4. У всех пациентов выявлено tessellated-глазное дно с выраженной визуализацией хориоидеи. Пациент 1: на глазном дне - усиленная пигментация вследствие перенесённой отслойки сетчатки; по данным ОКТ - лёгкая макулярная гипоплазия. Пациент 2: tessellated-фундус, выраженные хориоидальные сосуды, «пуанш-аут» макулярные изменения; ОКТ - макулярный дефект и задняя стафилома. Пациент 3: tessellated-глазное дно с выраженной хориоидой; ОКТ -макулярный дефект и задняя стафилома. Пациент 4: tessellated-фундус с чётко ограниченной атрофией ПЭС в макуле; ОКТ - макулярный ретиношизис и задняя стафилома. Инсточник: Li, S.; Wang, Y.; Sun, L.; Yan, W.; Huang, L.; Zhang, Z.; Zhang, T.; Ding, X. Knobloch Syndrome Associated with Novel COL18A1 Variants in Chinese Population. Genes 2021, 12, 1512. https://doi.org/10.3390/genes12101512

Тактика ведения и лечение

Лечение носит симптоматический и профилактический характер. Офтальмологические вмешательства включают:

• удаление хрусталика при катаракте или эктопии (с высоким риском разрыва капсулы),
• профилактическое лазерное или криовоздействие,
• в отдельных случаях - профилактическое склеральное пломбирование.

Даже при активной хирургической тактике риск отслойки сетчатки остаётся крайне высоким.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Офтальмологические изменения прогрессируют, необратимы и часто приводят к двусторонней слепоте. Отслойка сетчатки развивается практически у всех пациентов, чаще - в конце первого десятилетия жизни или позже.

Заключение

Синдром Кноблоха - пример редкой, но крайне агрессивной витреоретинальной патологии, где офтальмолог играет ключевую роль в ранней диагностике. Распознавание характерных макулярных и витреоретинальных изменений позволяет заподозрить синдром даже при отсутствии системных проявлений и своевременно направить пациента на генетическое консультирование и профилактическое наблюдение.