Болезнь Альцгеймера больше других заболеваний известна своим разрушительным эффектом. Она постепенно уничтожает клетки мозга и связи между ними, разрушая нейронные сети, позволяющие нам хранить воспоминания и пользоваться ими.
Менее определённым является то, каким образом начинается это разрушение. Одно из наиболее популярных объяснений фокусируется на амилоиде бета, фрагменте белка, который может накапливаться в мозге и вредить нейронам. Но учёные также связывают болезнь Альцгеймера со многими другими факторами, в том числе тау-белками, лизосомами, хроническим воспалением, клетками иммунитета под названием митохондрии и другими биологическими процессами.
Вероятная связь между двумя основными теориями
Сейчас исследователи полагают, что они обнаружили способ объединить две наиболее выдающиеся идеи о том, каким образом развивается болезнь Альцгеймера. В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, учёные сообщают о новых доказательствах того, что амилоид бета и воспаление могут работать по одному и тому же молекулярному пути. Похоже, что оба они сходятся на специфическом рецепторе, который сигнализирует нейронам о необходимости устранять синапсы — точки соприкосновения, позволяющие клеткам мозга общаться.
Исследованием руководила сотрудница Института нейронаук У Цая профессор Карла Шац, а также первый автор статьи Барбара Бротт, научный сотрудник лаборатории Шац. Работа проводилась при частичной поддержке премии Catalyst «Инициативы сопротивляемости мозга Найта», программы, нацеленной на переосмысление биологических основ нейродегенеративных заболеваний вроде болезни Альцгеймера.
Роль рецептора, удаляющего синапсы
Один из основных компонентов этого исследования основывается на предыдущей работе с рецептором под названием LilrB2. Шац изучает эту молекулу много лет. В 2006 году она с коллегами открыла, что мышиная версия LilrB2 играет ключевую роль в удалении синпасов, нормальном процессе в ходе развития мозга и обучения в зрелом возрасте.
Результаты, полученные позднее, связали этот же рецептор с болезнью Альцгеймера. В 2013 году группа под руководством Шац показала, что амилоид бета может связываться с LilrB2. Когда это происходит, нейроны начинают удалять синапсы. Немаловажно и то, что эксперименты показали, что удаление рецептора в генетическом плане защищало мышей от потери памяти на модели болезни Альцгеймера.
Воспаление и система комплемента
Во второй по важности линии исследования был изучен иммунный процесс под названием каскад комплемента. В условиях болезни эта система высвобождает молекулы, помогающие организму устранять вирусы, бактерии и повреждённые клетки.
Однако воспаление является хорошо известным фактором риска при болезни Альцгеймера. Последние исследования всё чаще связывают каскад комплемента с избыточным удалением синапсов и неврологическими расстройствами. Эти результаты привели Шац к вопросу о том, могут ли молекулы, участвующие в воспалительном процессе, взаимодействовать с LilrB2 тем же образом, что и амилоид бета.
Испытание новой гипотезы
Чтобы изучить такую возможность, исследовательская группа провела скрининг молекул каскада комплемента, чтобы выяснить, могут ли какие-либо из этих молекул напрямую влиять на утрату синапсов.
Затем учёные испытали эту идею на живых животных. Они вводили C4d в мозг здоровых мышей, чтобы пронаблюдать за эффектом. «И кто бы мог подумать — он оставил нейроны без синапсов!, — говорит Шац — такой вот сюрприз от молекулы, которая, как раньше полагали исследователи, вообще не обладает никакой функцией.
Общий путь к потере памяти
Вместе взятые, результаты предполагают, что и амилоид бета и воспаление могут приводить к утрате синапсов благодаря одному и тому же биологическому механизму. Это увеличивает вероятность того, что учёным может понадобиться переосмыслить то, каким образом болезнь Альцгеймера приводит к ослаблению памяти.
«Есть целый набор молекул и путей, ведущих от воспаления к утрате синапсов, которые, вероятно, не получили ещё должного внимания», — говорит Шац, которая, к тому же, является профессором биологии в Школе гуманитарных наук и нейробиологии при Медицинской школе.
Нейроны как активные участники
Эти результаты также бросают вызов широко принятому в исследованиях болезни Альцгеймера мнению. Многие учёные считают, что глиальные клетки — основные клетки иммунитета мозга — в первую очередь несут ответственность за удаление синапсов при болезни. Это исследование предполагает, что сами нейроны играют более непосредственную роль.
«Нейроны — это вовсе не невинные обыватели», — говорит Шац, — они — активные участники».
Значение открытия для лечения болезни Альцгеймера
Эти данные могут иметь большое значение для разработки будущих лекарств. В данный момент единственные одобренные FDA препараты для лечения болезни Альцгеймера нацелены на разрушение амилоидных бляшек в мозге. Со слов Шац, эти препараты дали ограниченные преимущества, сопровождаемые существенным риском.
«Разрушение амилоидных бляшек не дало таких уж хороших результатов, при этом существует куча побочных эффектов, таких как головная боль и внутримозговое кровотечение», — говорит Шац. — И даже если бы они хорошо работали, с их помощью вы решаете только часть проблемы».
Более эффективный подход может подразумевать нацеливание на рецепторы вроде LilrB2, которые напрямую контролируют устранение синапсов. «Защищая синапсы, — говорит Шац, — появляется вероятность сохранить саму память».
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Институтом нейронауки У Цая, Стэнфордский университет.