Поскольку Y-хромосома не несет каких-то особо важных генов, кроме тех, которые определяют мужской пол, то ранее считалось, что её утрата на здоровье не влияет, однако за последние несколько лет накопилось довольно много доказательств того, что этот процесс связан с целым рядом серьезных заболеваний и даже уменьшает продолжительность жизни.
Утрата Y-хромосомы клетками пожилых мужчин
Новые методы анализа генов Y-хромосомы часто показывают отсутствие Y-хромосомы в тканях пожилых мужчин, и с возрастом это явление встречается всё чаще: 40% мужчин 60+ показывают отсутствие Y-хромосомы, тогда как среди 90-летних этот показатель составляет 57%.
Утрата Y-хромосомы происходит лишь в некоторых клетках, и потомкам этих клеток никогда не удается восстановить её обратно. Это создает мозаику клеток с наличием и отсутствием Y-хромосомы. Вторые растут быстрее первых, что предполагает наличие у них преимущества перед обычными клетками, но... это касается и опухоли.
Во время деления клетки Y-хромосома особенно уязвима в плане ошибки. Она может остаться позади в маленьком мешочке мембраны, который потом утрачивается, поэтому мы ожидаем, что ткани с быстро делящимися клетками будут больше страдать от потерь Y-хромосом.
Почему утрата Y-хромосомы имеет значение
По сравнению с тысячами генов в других хромосомах человеческая Y-хромосома представляет собой уникальную крохотную структуру, содержащую всего 51 белок-кодирующий ген, не считая множественных копий. Она играет ключевую роль в определении пола и функционировании сперматозоидов и ранее считалось, что других функций у неё нет.
При культивировании клеток в лаборатории она часто утрачивается, являясь единственной хромосомой, которую можно потерять без ущерба для клетки. Это свидетельствует о том, что специфические функции, закодированные генами Y-хромосомы, не являются необходимыми для роста и функционирования клетки.
Действительно, самцы некоторых видов сумчатых животных избавляются от Y-хромосомы на ранней стадии своего развития, и эволюция, похоже, моментально её отбрасывает. У млекопитающих деградация Y-хромосомы продолжается уже 150 миллионов лет и утрачена или заменена у некоторых грызунов.
Таким образом, как предполагалось, её потеря некоторыми тканями в позднем возрасте не должна вызывать особых проблем.
Связь утраты Y-хромосомы со здоровьем
Как теперь начинают понимать учёные, исчезновение Y-хромосомы связано с серьёзными проблемами со здоровьем, включая сердечно-сосудистые заболевания, болезни нервной системы, заболевания почек и рак.
Например, одно крупное немецкое исследование (1) показало, что мужчины старше 60 лет со значительными потерями Y-хромосомы демонстрируют повышенный риск инфаркта миокарда.
Также было установлено (2), что отсутствие Y-хромосомы связано со смертностью в период недавней пандемии, что могло бы объяснить разницу в исходе болезни среди мужчин и женщин. У пациентов с болезнью Альцгеймера частота отсутствия Y-хромосомы, как было обнаружено (2), в десять раз выше.
Ряд исследований (3) документально подтвердил связь значительных потерь Y-хромосомы у мужчин с различными видами рака и с увеличением частоты худшего исхода. Утрата Y-хромосомы характерна и для самих раковых клеток.
Приводит ли утрата Y-хромосомы к заболеваниям и смерти пожилых мужчин
Вопрос сей довольно сложен. Возможно, проблемы со здоровьем сами по себе вызывают потерю Y-хромосомы, или существует третий фактор, одновременно порождающий оба явления.
Даже самые тесные связи не доказывают причинно-следственную закономерность. Например, связь с болезнями почек или сердца может возникнуть вследствие быстрого деления клеток во время восстановления органов.
Связь с онкологическими заболеваниями может отражать генетическую предрасположенность индивидуума к нестабильности генома. Действительно, исследования ассоциаций целых геномов показывают (3), что частота потери Y-хромосомы примерно на треть обусловлена наследственностью, включая около 150 известных генов, вовлечённых преимущественно в регуляцию клеточного цикла и обуславливающих восприимчивость организма к раку.
Тем не менее одно исследование на мышах (4) указало на прямое влияние. Учёные пересадили кровяные клетки с дефицитом Y-хромосомы в организм облученных мышей, у которых впоследствии наблюдалось увеличение частоты возрастных патологий, включая ухудшение сердечной функции и последующую сердечную недостаточность.
Аналогичным образом, утрата Y-хромосомы раковыми клетками, по-видимому, непосредственно влияет на их рост и злокачественность, возможно, вызывая меланому глаза, которая чаще встречается именно у мужчин.
Роль Y-хромосомы в организме
Клинические последствия потери Y-хромосомы свидетельствуют о том, что она довольно важна для клеток организма.
Ген SRY, определяющий мужской пол и расположенный на Y-хромосоме, в организме широко экспрессируется, однако единственный известный эффект его активности в мозге заключается в участии в развитии болезни Паркинсона, а четыре гена, необходимые для производства спермы, активны исключительно в тестикулах.
Из остальных 46 генов на Y-хромосоме некоторые широко представлены и выполняют важнейшие функции в регуляции активности генов, а некоторые из них даже известны как подавители рака.
Они все имеют копии на Х-хромосоме, следовательно, оба пола обладают двумя копиями каждого гена. Вероятно, отсутствие второй копии в клетках без Y-хромосомы порождает некое нарушение.
Подпишитесь на нас, где вам удобнее: МАХ, Telegram или ОК
Помимо кодирующих белки генов, Y-хромосома содержит много некодирующих генов. Они транскрибируются в молекулы РНК, но никогда не транслируются в белки. По крайней мере, некоторые из этих некодирующих генов контролируют активность других генов.
Этим можно объяснить, почему Y-хромосома способна влиять на активность генов на многих других хромосомах. Её утрата затрагивает экспрессию некоторых генов в клетках, производящих кровь, а также в генах, регулирующих иммунную функцию. Она также косвенно влияет на разделение типов кровяных клеток и работу сердца.
Интересно: Детокс диета - недвусмысленное жульничество?
Последовательность ДНК человеческой Y-хромосомы была полностью секвенирована всего лишь пару лет назад, поэтому со временем мы надеемся определить, как конкретные гены влияют на показатели здоровья.
Автор: Jenny Graves, Distinguished Professor of Genetics and Vice Chancellor's Fellow, La Trobe University
Исследования
Перевод: Виктор Трибунский
Источник