Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, при котором иммунные клетки атакуют миелиновую оболочку нейронов. У части пациентов заболевание проявляется в виде чередующихся обострений и ремиссий, но со временем может перейти в прогрессирующую форму, при которой симптомы не исчезают, а постепенно нарастают. Выявление того, кто именно подвержен этому переходу, пока остаётся важной задачей.
Новое исследование, проведённое под руководством учёных из Университета Торонто (University of Toronto), предлагает потенциальный биомаркер, который может помочь прогнозировать прогрессирование РС и определить, кто будет лучше реагировать на определённые виды терапии.
Методы
Авторы разработали новую модель на мышах, которая воспроизводит повреждение серого вещества мозга, характерное для прогрессирующего РС. Они измеряли уровни двух иммунных молекул — CXCL13 и BAFF — в тканях мозга, оболочках мозга и спинномозговой жидкости.
Параллельно эти показатели были проверены в посмертных образцах мозга людей с РС и в анализах спинномозговой жидкости живых пациентов.
Результаты
Исследование выявило, что высокое соотношение CXCL13 к BAFF ассоциируется с выраженным компартментализированным воспалением в лептоменингеальных оболочках — тонких мембранах, окружающих мозг и спинной мозг. Такое воспаление считается характерной чертой прогрессирующего течения РС.
В мышиной модели уровень CXCL13 был повышен почти в 800 раз, а BAFF — значительно снижен. Когда животных лечили ингибиторами тирозинкиназы Брутона (BTK), это соотношение нормализовывалось, а патологические изменения серого вещества уменьшались.
Аналогичные изменения были обнаружены и у людей: более высокое соотношение CXCL13/BAFF в мозге и спинномозговой жидкости совпадало с признаками компартментализированного воспаления.
Механизмы
CXCL13 — хемокин, привлекающий В-лимфоциты, а BAFF — фактор, поддерживающий выживание этих клеток. Смещение баланса в пользу CXCL13 может способствовать образованию устойчивых иммунных очагов в оболочках мозга. Такие очаги мало поддаются традиционной терапии и считаются причиной хронического прогрессирования.
BTK-ингибиторы, которые направлены на подавление B-клеточной активации, в мышиной модели восстановили нормальное соотношение CXCL13/BAFF и ограничили повреждение серого вещества, что говорит о возможной терапевтической роли целенаправленных вмешательств.
Значение
Ингибиторы BTK уже проходят клинические испытания при РС, но их результаты оказались неоднородными. Одна из причин в том, что пациентов не отбирали по наличию определённого воспалительного паттерна. Измерение соотношения CXCL13/BAFF может помочь определить тех, у кого действительно есть компартментализированное воспаление и кто, вероятно, получит пользу от BTK-ингибиторов.
В перспективе этот биомаркер может:
- помочь прогнозировать переход в прогрессирующую форму РС;
- улучшить подбор терапии;
- повысить точность клинических исследований за счёт таргетного отбора пациентов.
Заключение
Исследование, опубликованное в Nature Immunology, предлагает новый взгляд на биологические механизмы прогрессирующего РС и на то, каким образом можно улучшить диагностику и лечение этой формы заболевания. Если соотношение CXCL13/BAFF подтвердит свою прогностическую ценность в более широких исследованиях, оно может стать частью персонализированного подхода к терапии РС.
Подобные идеи уже получают клиническое применение: например, в клиническом исследовании для пациентов с рассеянным склерозом обсуждаются современные подходы к лечению и изучению прогрессирования заболевания, что подчеркивает потребность в новых прогностических инструментах и биомаркерах.
Источник
“Lymphotoxin-dependent elevated meningeal 1 CXCL13:BAFF ratios drive grey matter injury” by Jennifer Gommerman et al. Nature Immunology