Артериальные и венозные тромбозы остаются одной из ведущих причин жизнеугрожающих осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений широко применяется варфарин - антикоагулянт непрямого действия из группы антагонистов витамина K.
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, за счет чего снижает тромбообразование. В настоящее время препарат не имеет полноценных аналогов при лечении пациентов с протезированными клапанами сердца и фибрилляцией предсердий.
Проблема вариабельности дозы варфарина
Одной из ключевых сложностей терапии варфарином является выраженная индивидуальная вариабельность дозирования. Различия в требуемой дозе между пациентами могут достигать 30-кратных значений.
Обратной стороной антитромботического эффекта является повышенный риск кровотечений. Эффективность и безопасность терапии напрямую зависят от точного подбора дозы и регулярного лабораторного контроля.
Контроль терапии варфарином и значение МНО
Стандартным показателем оценки эффективности и безопасности терапии варфарином является международное нормализованное отношение - МНО. Этот показатель рассчитывается на основе протромбинового времени пациента.
Для большинства клинических ситуаций рекомендовано поддерживать МНО в диапазоне 2,0-3,0. Достижение и удержание данного терапевтического окна часто требует значительного времени, особенно на этапе подбора дозы.
В этот период сохраняется:
- риск кровотечений у пациентов с повышенной чувствительностью к варфарину
- риск рецидива тромбоэмболических осложнений у пациентов с резистентностью к препарату
Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину
На вариабельность дозы влияют как клинические, так и генетические факторы.
К клиническим факторам относятся:
- возраст и масса тела
- пол
- курение
- особенности питания
- сопутствующие заболевания
- лекарственные взаимодействия
Однако значимую роль играют и генетические особенности пациента.
Генетические детерминанты ответа на варфарин
Варфарин представляет собой смесь R- и S-изомеров, при этом S-изомер обладает в 5 раз большей антикоагулянтной активностью и имеет основное клиническое значение.
На индивидуальный ответ на терапию варфарином влияют полиморфизмы следующих генов:
CYP2C9
Кодирует фермент, участвующий в биотрансформации S-изомера варфарина. Полиморфизмы гена приводят к снижению метаболизма препарата и повышению риска кровотечений.
VKORC1
Кодирует витамин K-эпоксидредуктазу - ключевой фермент мишени варфарина. Полиморфизмы VKORC1 объясняют до 25-30 процентов вариабельности дозы препарата.
CYP4F2
Участвует в регуляции уровня витамина K и влияет на потребность в варфарине.
GGCX
Кодирует фермент, участвующий в активации факторов свертывания крови и антикоагулянтных белков C и S.
Фармакогенетический подход к терапии варфарином
Фармакогенетическое тестирование позволяет индивидуализировать подбор дозы варфарина еще до начала терапии. Расчет оптимальной дозы проводится с учетом:
- клинических параметров пациента
- генотипов CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 и GGCX
Для этого используются международные расчетные алгоритмы, позволяющие снизить риск осложнений, сократить время выхода в терапевтический диапазон МНО и повысить безопасность лечения.
Связанная категория оборудования
ПЦР-анализаторы и молекулярно-генетические платформы для фармакогенетического тестирования, а также коагулометры для контроля МНО.