Прорывная технология секвенирования позволила впервые детально изучить «мозаичные» мутации, накапливающиеся с возрастом
Исследователи из Медицинского колледжа Вейл Корнелл (Weill Cornell Medicine) и Нью-Йоркского центра генома (New York Genome Center) впервые применили новую технологию для детального изучения предзлокачественных генетических мутаций в твердых тканях человека. Работа, опубликованная 31 декабря в журнале «Cancer Discovery» («Открытия в онкологии»), открывает путь к принципиально новым подходам в раннем обнаружении рака и профилактической терапии.
Ведущий автор исследования, доктор Дэн Ландау, профессор медицины семьи Библиович, член онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер и Института прецизионной медицины Англендера в Вейл Корнелл, назвал эту работу технологической демонстрацией, открывающей новые научные горизонты.
Клоновая мозаичность — неизбежный спутник старения
Явление, при котором в ткани присутствует смесь нормальных клеток и клеток с мутациями, без видимых внешних различий между ними, называется клоновой мозаичностью. Сегодня это признанная черта старения человеческого организма. Она возникает, когда в клетке происходит «драйверная» мутация (мутация-водитель, дающая клетке преимущество в выживании или росте). Эта клетка и ее потомки, называемые клоном, получают небольшое, но еще не раковое преимущество.
До сих пор подобные исследования в основном фокусировались на клетках крови. Твердые же ткани, такие как кожа или слизистые оболочки, хранят генетическую информацию в менее доступной форме, а для точного анализа требуется изучить десятки тысяч клеток.
Технология scG2P: геном и активность генов в одной клетке
В сотрудничестве с компанией Mission Bio ученые разработали технологию под названием «секвенирование генотипа-фенотипа на уровне одной клетки» (single-cell Genotype-to-Phenotype sequencing, scG2P). Этот автоматизированный инструмент с высокой чувствительностью определяет драйверные мутации во множестве генов и одновременно измеряет активность ключевых генов роста в каждой отдельной клетке. Это позволяет понять, как конкретная мутация заставляет клетку вести себя аномально.
Применив scG2P к образцам ткани пищевода шести пожилых людей, ученые сделали открытие: более половины из 10 000 изученных клеток содержали клональные драйверные мутации. Большинство из них имели мутацию в гене NOTCH1. В норме этот ген контролирует созревание, специализацию, деление и гибель клеток в слизистой оболочке пищевода и других эпителиальных тканях.
«В клонах с мутацией NOTCH1 относительно много клеток «застревают» на менее зрелых стадиях развития. Они остаются в ткани и продолжают делиться, в то время как нормальные, зрелые клетки движутся к поверхности и слущиваются», — объяснил первый автор исследования, доктор Деннис Юань, научный сотрудник лаборатории Ландау.
Вторая опасная мутация — «страж генома» TP53
Следующей по распространенности в образцах оказалась мутация в гене TP53. Этот ген производит белок p53, который является критически важным супрессором опухолей (подавителем опухолевого роста) и часто инактивируется при раке. Клоны клеток с мутацией TP53 также показали нарушенное созревание и более частое деление по сравнению с нормальными клетками.
Эти находки подтверждают ключевую концепцию биологии рака: одной мутации обычно недостаточно для развития злокачественной опухоли. Рак возникает в результате серии мутаций, накопление которых с возрастом становится все более вероятным.
Будущее: предотвращение рака до его начала
«Можем ли мы воздействовать на эти клоны в стареющих тканях, чтобы предотвратить рак? Можем ли мы выявить типы драйверных мутаций, которые с большей вероятностью приведут к раку и, следовательно, заслуживают лечения? Это вопросы, которые сейчас задает научное сообщество», — сказал доктор Дэн Ландау.
Исследование было поддержано рядом престижных научных фондов, включая Фонд Берроуза Велкома (Burroughs Wellcome Fund), Национальный институт рака (National Cancer Institute, NCI) и Национальные институты здоровья (National Institutes of Health, NIH) США, а также Японским агентством медицинских исследований и развития (Japan Agency for Medical Research and Development, AMED).
Автор статьи: Издание «МЕДИК»
«МЕДИК» Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) от 17.03.2025г. ЭЛ №ФС77-89146. Сайт издания: https://medik.press