Впервые усадьба документально зафиксирована в писцовых книгах 1585 года. В то время её владельцем был ключник Хлебного двора Мякишев Неупокой Дмитриевич. В Смутное время поселение Алтуфьево пришло в упадок и опустело. В 1623 году его получили во владение братья Иван и Архип Акинфовы. В 1670-х усадьбу получил в наследство сын Ивана - Никита. Он занялся восстановлением имения: благоустроил усадьбу, возвёл каменную церковь. Акинфовы владели усадьбой более ста лет. Последний владелец из рода Акинфовых в 1759 году продал село. После этого усадьба меняла владельцев каждые несколько лет.
В 1851 году Алтуфьевым владел Николай Жеребцов.
С 1888 по 1917 года усадьба принадлежала Лианозову Георгию Мартыновичу. Рядом с поместьем он построил дачный посёлок, получивший его имя.
Незадолго до Первой мировой войны усадьба была переоборудована под частный пансион. В советское время в главном доме усадьбы располагалась больница, а на месте зданий погребов и пивоварни - психоневрологический диспансер.
В настоящее время в хорошем состоянии сохранился только храм. Он несколько раз перестраивался. В результате них первоначальный облик храма был изменён.