Преподобный Макарий родился в Нижнем Египте, в селении Птинапор. Родители заставили его жениться, но вскоре он овдовел. Потеряв супругу, Макарий задумался: «Будь осторожен, Макарий, береги свою душу, ведь и тебе предстоит покинуть этот мир».
Когда его родители умерли, Макарий, чье имя по-гречески означает «блаженный», раздал их имущество на поминовение. Он начал усердно молиться, прося Господа послать ему наставника на пути духовного спасения. Господь услышал его молитвы и послал опытного старца, который жил в пустыне рядом. Старец принял Макария с теплотой, обучил его духовной мудрости, бдению, посту, молитве и рукоделию — плетению корзин.
Враг спасения пытался запугать блаженного Макария. Святой отражал атаки беса с помощью молитвы и крестного знамения. Злые люди оклеветали Макария, обвинив в соблазнении девушки из соседнего села. Они вытащили его из кельи и избили. Преподобный Макарий принял испытание со смирением. Деньги от продажи корзин он безропотно отправлял на содержание девушки. Невинность Макария открылась, когда девушка, мучаясь, не могла родить. Она призналась в клевете и указала настоящего виновника греха.
Спустя три года в Фаранской пустыне Макарий отправился к святому Антонию Великому, основателю египетского монашества. Антоний с любовью принял Макария, который стал его преданным учеником. Они долго жили вместе, а затем святой Антоний посоветовал Макарию удалиться в Скитскую пустыню. Там Макарий проявил себя как зрелый и опытный инок, несмотря на молодость. Его даже называли «юношей-старцем».
В правление императора-арианина Валента (364–378 гг.) преподобный Макарий Великий, вместе с преподобным Макарием Александрийским, подвергся гонениям со стороны арианского епископа Луки. Старцев схватили и отправили на пустынный остров, населенный язычниками. По молитвам святых дочь жреца исцелилась, и вскоре сам жрец и все жители острова приняли христианство.
Узнав об этом, епископ Лука раскаялся и разрешил старцам вернуться в свои пустыни.
Преподобный Макарий дожил до 97 лет. Незадолго до смерти (около 390–391 гг.) ему явились преподобные Антоний и Пахомий и сообщили о скором переходе в блаженные небесные обители. Когда душа святого Макария вознеслась на небо, некоторые отцы видели, как бесы, стоявшие поодаль, кричали, что святой Макарий избежал их.